Føtale toxopatier Leonardo da Vinci 2. I Sora bodde det en mann av Dan-sønnenes ætt som hette Manoah. Hans kone var barnløs; hun kunne ikke få barn. 3 Herrens engel viste seg for henne og sa: “Jeg vet at du er barnløs og ikke kan få barn. Men nå skal du bli med barn og få en sønn. 4 Nå må du akte deg, så du ikke drikker vin eller sterk drikk og ikke spiser noe urent. For du skal bli med barn og få en sønn. Det må aldri komme rakekniv på hans hode; for gutten skal være en Guds nasireer helt fra mors liv. Han skal ta til å berge Israel fra filisternes hånd.” Bibelen: Dommernes bok kap 13

Ekspertgruppe Ann-Mari Brubakk Kristin Tømmervik Kari Slinning Kari Klungsøyr Melve Liv Marie Legreid Egil Nordlie Jon Skranes

Incidenstall Det fødes ca 60 000 barn pr år i Norge ca 5 barn fødes HIV positiv ca 18 barn fødes med medfødt muskelsykdom ca 20-25 barn fødes med spina bifida ca 70 barn fødes med Down syndrom ca 100 barn fødes med FAS ca 500 barn fødes med ARND (alkoholbetinget nevrologisk utviklingsforstyrrelse)

FAS – facts og incidens FAS dokumentert første gang i 1973 (Jones and Smith) FAS en av de ledende årsaker til mental retardasjon FAS-barn: 50% MR, 30% borderline MR Føtal alkoholeffekt – et continuum: spontanabort FAS FAE alkoholbetinget atferdsforstyrrelse FAE : mulig føtal alkohol effekt pga kjent misbruk i svangerskapet USA : 8-11% av kvinner i fertil alder har store alkoholproblemer USA : 65% av alle fostre er eksponert for alkohol i svangerskapet FAS incidens: 1-2 pr 1000 levende fødte FAS : dose-respons sammenheng for teratogenisitet fødselsvekt, perinatal mortalitet, misdannelser Mediatorer hva angår skadelig effekt av alkohol Genetiske, fysiologiske, etniske faktorer, tobakk, multidrug

Forekomst FAS/FAE Sampson et al 1998 USA 1975-81: FAS 2,8-4,6/1000 Frankrike 1977-90: FAS 1,3-4,8/1000 FAS og FAE kombinert 9,1/1000 Konklusjon: nesten 1 per 100 barn har skader som følge av alkohol i svangerskapet Sampson et al 1998

Forekomst FAS Internasjonalt: 0-2 per 1000 gjennomsnittlig, usikre tall FAE 3-10 ganger hyppigere? Meget usikkert?

Drikkemønster blant gravide Økt forekomst av alkoholdrikking under svangerskapet > 15% oppga å drikke alkohol under svangerskapet 3.5% drakk jevnlig under svangerskapet Økt risiko for drikking i følgende grupper: Lavutdannede kvinner Ugifte kvinner Kvinnelige studenter Røkende kvinner

Føtalt alkoholsyndrom (FAS) Faktorer som innvirker på risiko og alvorlighetsgrad av FAS: Tidspunkt for eksponering Binge drinking Polyfarmasi Genetiske variabler

Effekter av alkohol på fosteret I Utseendemessige effekter Craniofaciale særtrekk : Mikrocefali Korte øyenbryn, små øyenspalter Epicanthus fold Øreanomalier Flatt midtansikt Lav neserygg, kort nese Dårlig definert philtrum Lite lepperødt på overleppa Mikrognati

Effekter av alkohol på fosteret II Andre fysiske avvik Hjertemisdannelser Hørselsdefekter Forsinket utvikling av hørselsapparatet Sensorineuronalt hørslestap Intermitterende mekanisk hørselstap Kroniske ørebetennelser Okulære avvik : strabisme, hypoplasi n. optici Dentale avvik : malokklusjon Immundefekter : redusert antall T-celler Lav fødselsvekt Skjelett-, renale misdannelser

Terminologi FAS: Fetal Alcohol Syndrome: Spesielt utseende, vekstreduksjon, lite hode eller andre problemer fra sentralnervesystemet FAE: Fetal Alcohol Effects: Normalt utseende, samme sentralnervesystem problemer ARND: Alcohol Related Neurodevelopmental Disorders (samme som FAE: CNS affeksjon) ARBD: Alcohol Related Birth Defects FASD: Fetal Alcohol Spectrum Disorders

FAS diagnose 1. Spesielt utseende: 3 hovedkriterier Glatt leppefure Smal overleppe Små øyenspalter 2. Vekst Vekt eller lengde evt. begge < 10 persentilen

Øyespalte og lepper ved FAS

FAS diagnose 3. Sentralnervesystemet Hodeomkrets <10 persentilen (evt. <3 persentilen) Bildemessige avvik i hjernen( MR) eller: Kliniske tegn på CNS affeksjon: Nevrologiske problemer Funksjonelle problemer Kognitiv utvikling Eksekutivfunksjoner Motorikk Oppmerksomhet og hyperaktivitet Sosial fungering Andre: sanser, språk, hukommelse etc.

4-digit diagnostic code Vekst FAS utseende Sentralnervesystemet: skade eller dysfunksjon Alkoholbruk i svangerskapet

4-Digit Diagnostic code grid Growth deficiency FAS Facial Pheno-type Brain damage growth face brain alcohol Prenatal significant severe definite (4) X High risk moderate probable (3) Some risk mild possible (2) Unknown none absent unlikely (1) No risk 3 2 4 Nomenclature key: Sentinel physical findings Static encephalopathy Alcohol exposed Neurobehavioral disorder Alcohol exposure unknown

FAE – diagnostiske kriterier Positiv maternell alkoholanamnese Ingen/ noen spesifikke kraniofaciale karakteristika Vekstretardasjon eller Nevrologiske utviklingsavvik eller Adferdsavvik / kognitive avvik NB Atferdsproblemene kan være like uttalte som ved FAS Ofte noe høyere IQ enn FAS, men betydelig overlapping

FAS/FAE forts. Når skjer skaden? Forsterkende faktorer: Sentralnervesystemet utvikler seg gjennom hele svangerskapet Første trimester: migrasjon/organisering av hjerneceller Andre trimester (særlig 10.-20.uke): kliniske tegn på FAS Tredje trimester: særlig affeksjon av Hippocampus Forsterkende faktorer: Miljøfaktorer: mishandling, vanskjøtsel, neglekt, avvisning, tidlig emosjonell skade Arvelige faktorer: eks. ADHD, lærevansker Andre medisinske faktorer: prematuritet, dysmaturitet

Øye / synsaffeksjon ved FAS Flere deler av øye/synsapparatet kan være affisert: Ytre øyenregion/motilitet: ptose, epikanthus, strabisme, nystagmus Fremre del og medier: mikroftalmos, katarakt Øyenbunnen: optikushypoplasi, slyngede retina-kar Syn og refraksjon: 12% <=0.2 bilat., 46% 0.3-0.6, refraksjonsanomalier: grav myopi, astigmatisme Barn med mild mental retardasjon (IQ 50-70) av ukjent årsak: øyeundersøkelse kan styrke mistanke om FAS/FAE: ansiktsstigmata, nedsatt syn og optikushypoplasi Strømland K: Nordisk medicin 107 (1992)

Hørselsaffeksjon ved FAS 14 barn med FAS i studien 13 barn med residiv. serøs otitt krevde gjentatte paracenteser / dreninnleggelser etiologi: gjentatte infeksjoner pga dårlig immunforsvar dårlig tubefunksjon pga embryonale misdannelser 1. og 2. gjellebue ? 4 barn med sensorinevralt hørselstap alkoholindusert nevroektodermalt syndrom ? alkohol ototoxisitet ? Hørselsaffeksjon er vanlig ved FAS Kan forverre / bidra til språkvansker og lærevansker hos barn med FAS Church et al. Pediatrics 82 (1988)

FAS/FAE statisk encephalopati Hjerneområder mest utsatt for alkoholskade i fosterlivet: Frontallappene (prefrontal cortex) Corpus callosum, cerebellum, basal ganglier, Hippocampus,

FAS/FAE statisk encephalopati forts. Affeksjon av eksekutive (utøvende) frontale funksjoner Manglende selvbeherskelse Manglende bruk av erfaring / tidligere lærdom Manglende tidsbegrep Manglende motivasjon / drive Dårlig dømmekraft Lett distraherbar, uorganisert Dårlig korttidsminne Emosjonell umodenhet Dårlig impulskontroll Dårlig finmotorikk / koordinasjon

FAS/FAE statisk encephalopati forts. Affeksjon av Corpus callosum Problemer med informasjonsbearbeiding Matematikkvansker Affeksjon av Cerebellum Koordinasjonsvansker Dårlig bevegelseskontroll Affeksjon av Basale ganglier Vansker med tidsoppfattelse, målsetting, forutsi konsekvenser av handlinger Affeksjon av Hippocampus Lærevansker (lesing, matematikk) Atferdsvansker, hukommelsesproblemer

Volumetriske MRI målinger av FAS hjerner 14 FAS barn 12 FAE (PEA) 41 kontroller Archibald et al.: Brain dysmorphology in individuals with severe prenatal exposure Dev Med & Child Neurol. 2001, 43

Nedsatt hjernevolum av spesifikke strukturer

Senskader alkohol, spesielle effekter Problemer med orientering i rom/former Abstrakt tenkning Matematikk Skjønner ikke sosiale situasjoner, reagerer feil Flink språklig, forståelse ofte ikke tilstede Langsomme cerebrale prosesser

Effekter av andre rusmidler

Nikotin Konsentrasjon i fosteret 15% høyere enn mor Lavere blodstrøm i morkaka, innvirkning på utvikling av hjernebark, luftveisepitel og føtal vekst Økt spontal abort, placentaløsning, prematur fødsel, vekstretardasjon Lite hode (mikrocefali) Økt forekomst ADHD, lærevansker?

Methadon Bedre livsvilkår/kontroller i sv.sk. Normal vekst Alvorlige abstinenssymptomer I 60-90% 86% av methadonbehandlede kvinner brukte også heroin!

Cannabis (Hasj) Lav fødselsvekt Slapp/drikker dårlig nyfødtperioden Tremor/sitringer/hyperrefleksi Nedsatte eksekutiv-funksjoner?

Lier HG 2001

Nyere forskningsresultater om skadevirkninger av alkohol i svangerskapet 1 glass alkohol: ca. 1 alkoholenhet (12.8 gram etanol) - 1 pils (0,33 liter) - en vanlig rusbrus - en 4cl drink med brennevin - et vanlig glass vin (150 ml)

Alkohol før konsepsjon < 1 GLASS ALKOHOL/DAG: Nedsatt fertilitet, mer hos kvinne enn mann Forklaring: død før konsepsjon/meget tidlig? Kromosomavvik (feil antall kromosomer påvist i dyrestudier)?

Alkohol og fosterdød > 1 glass om dagen: økt fosterdød i første halvdel av svangerskapet (store studier) Dose-responseffekt: noen studier < 1 glass: usikker effekt

Alkohol og medfødte misdannelser Medfødte misdannelser henger sammen med betydelig alkoholkonsum tidlig i svangerskapet >6 glass om dagen tidlig i svangerskapet: FAS-utseende Hjernen utvikler seg gjennom hele svangerskapet, alkohol er giftig for alle disse prosessene i utviklingen

Alkohol og hjernen Toksisk for hjernen fra begynnelsen til slutten av svangerskapet Store misdannelser: stort alkoholinntak tidlig i svangerskapet (8-16 glass: 97% abnormale hjerner) Mikrocefali (for liten hjerne): siste tredjedel av svangerskapet, mulig dose-respons effekt.

Alkohol og hjernen, forts. FAS og FAE: samme funn på MR av hjernen: avvikende form og volum: corpus callosum, basale kjerner og lillehjernen. Resultat: motoriske problemer som klossethet, tremor, kognitive vansker, atferdsproblemer. Problemene varer livet ut.

Atferd i mors liv En gang 1-3 glass: Fosteret stopper med regelmessige pustebevegelser i siste tredjedel av svangerskapet ½ glass om dagen: forandret bevegelsesmønster: fosteret skvetter mer

Alkohol, svangerskapets lengde og fostervekst Alkohol i siste 2/3 av svangerskapet: 5 dager for tidlig fødsel (1,5 glass/dag) Lav fødselsvekt: 1-2 glass i første tredjedel (?) 2 glass i siste to tredjedeler av svangerskapet (stor studie)

Alkohol og vekst etter fødsel Alkohol tidlig i svangerskapet: redusert sultfølelse? Vel 1 glass/dag: effekt på vekst Dose-respons effekt: Økning av 1 glass/dag, vekst i 10 års alder: dose-respons Redusert vekt: 2,6 kg pr. glass Redusert lengde: 1,6 cm Redusert hodeomkrets: 6,1 cm

Alkohol og psykomotorisk utvikling 1 glass/d eller mer: Ved 1 års alder: 4,8 poeng lavere på Bayley’s score enn for barn uten alkohol-eksponering i sv.skapet Seattle kohort: 14 år: både >5 glass/dag av og til (binge) og 2 glass/dag: redusert IQ, hukommelse, korttidsminne, matematikk og verbale ferdigheter og eksekutivfunksjoner. Dose-respons: ingen sikker nedre grense for alkoholinntak og negativ innflytelse på atferd, lærevansker og oppmerksomhet

Alkohol og psykomot. utvikling, forts. Detroit kohort: 7-8 år: Inntak av 1,5 glass/uke i svangerskapet: økt regelbrytende atferd Inntak av 1,5 glass/dag: økt aggresjon og utagerende atferd EUROMAC studie ( Frankrike) 4,5 år: sammenheng mellom 4 glass/d og ”general cognitive index”.

Sood et al 2001

Alkohol: festdrikking i 6-8 uke og atferd/ kognitiv funksjon hos avkom Apestudie: 6 glass ukentlig i 6-8 uker: kognitive og atferdsmessige forstyrrelser hos avkom. Spekteret av forstyrrelser var stort og forskjellig fra hvert individ Apene hadde ikke fysiske avvik

Tabeller: forklaring bevisstyrke Ikke undersøkt Ikke påvist: Undersøkt, ikke sterke nok studier, effekt ikke utelukket Mulig: Mulig effekt, ikke konsistente resultater / effekt påvist, rel. få studier

Bevisstyrke forts. Sannsynlig: Sterke bevis, mange observasjonsstudier, konsistente, ingen eksperimentelle studier. Forhøyet risiko Nesten sikkert: Sterke bevis, årsak påvist I dyre-forsøk, risiko nesten sikker Sikkert: Randomiserte, kontrollerte intervensjonsstudier. Engangseksponering

Oversikt over vitenskapelig bevisstyrke for en sammenheng mellom nivå av alkohol-eksponering før konsepsjon og nevnte effekter. Effekt Gjennomsnittlig alkoholeksponering i glass (10g etanol) per dag 0-1 1-2 3-6 >6 Redusert fertilitet mulig mulig mulig mulig Abort/føtal død mulig mulig mulig mulig Foster med avvikende antall kromosomer ikke u.s. ikke u.s. ikke u.s. mulig Føtal vektreduksjon ikke u.s. ikke u.s. ikke u.s. ikke u.s. Kilde: Health Council of The Netherlands 2005

Effekt. Gjennomsnittlig alkoholeksponering i glass Effekt Gjennomsnittlig alkoholeksponering i glass (10 g etanol) per dag 0-1 1-2 3-6 >6 FAS utseende ikke påvist ikke påvist ikke påvist mulig Langvarig negativ påvirkning barns psykomotoriske utvikling mulig sanns. nesten nesten sikkert sikkert Vekt/lengde reduksjon de første leveårene ikke u.s. mulig mulig sanns. Medfødte avvik mulig mulig mulig sanns. Abort/føtal død mulig mulig sanns. sanns.

Effekt. Gjennomsnittlig alkoholeksponering i glass Effekt Gjennomsnittlig alkoholeksponering i glass (10 g etanol) per dag 0-1 1-2 3-6 >6 Prematur fødsel mulig mulig sanns. sanns. Redusert føtal vekst ikke påvist mulig mulig sanns. Fødselsvekt <2500 eller <10 persentilen ikke påvist mulig mulig mulig Kortere svangerskap ikke påvist mulig sanns. sanns. Fosteret skvetter spontant eller etter lyd i 2. trimester mulig ikke u.s. ikke u.s. Ikke u.s. Fosteret stopper å puste etter 1 glass i 3. trimester ikke u.s. sikkert ikke u.s. ikke u.s. Alkoholmisbruk som voksen ikke u.s. ikke u.s. ikke u.s. ikke påvist Kreft hos barn ikke u.s. ikke u.s. ikke u.s. ikke påvist Kilde: Health Council of The Netherlands 2005

Sammenfatning Tabeller Sannsynlig sammenheng mellom meget lavt inntak alkohol og: Endret føtal atferd Økt dødelighet i mors liv Forsinket psykomotorisk utvikling

Sammenfatning forts. Noe høyere inntak alkohol: Redusert vekst Kortere svangerskap Høyt inntak: FAS Medfødte misdannelser

Når i svangerskapet? Hjernen følsom for alkohol gjennom hele svangerskapet Medfødte misdannelser: første del av svangerskapet Vekst og lengde av svangerskapet: 2. og 3. trimester

Konklusjoner Det finnes ingen nedre grense for alkoholinntak i svangerskapet Alkohol kan skade fosteret i alle faser av svangerskapet Skadevirkningene er livsvarige og gir et bredt spektrum av effekter

Konklusjoner forts. Små mengder alkohol kan ha negativ innflytelse på atferd og kognitiv utvikling hos barnet Problemene varer livet ut

Konklusjoner forts. En svanger kvinne bør ikke drikke alkohol i det hele tatt. En svanger kvinner som allerede har drukket alkohol, bør stoppe for å minimalisere videre risiko. En kvinne som planlegger å bli gravid, bør slutte å drikke alkohol.

Slutt

FAS utviklingsforstyrrelser I Primære defekter Intelligens Innlæring Hukommelse Språk Atferd Sosiale ferdigheter Finmotorikk

FAS utviklingsforstyrrelser II Sekundære vansker (415 personer med FAS/FAE) Psykiske vansker 94% Avbrutt skolegang 43% Kriminalitet 42% Institusjon 60% Seksualavvik 45% Misbruk 30% Arbeidsløshet 80% Sosialklient 80% Størst risiko for sekundære vansker ved IQ > 70 Obs økt fare (30%) for FAS / FAE hos barna til disse

Nyfødte Abstinens (brekninger, kramper) Hypotoni Dårlig sugerefleks Urolig søvnmønster Pre- og postnatal veksthemming (>2sd under norm). Ved 18-19 mnd: lavere skåre på språk og mental status* *Autti-Ramo & Granstrom, 1991. N=53

Førskole Forsinket impressivt og ekspressivt språk Hyperaktivitet - 85% av FAS har ADHD, uavhengig alvorlighetsgrad og kognitivt funksjonsnivå Autistiske symptomer blir vanlig (selvstimulering, stereotypier) Vansker med sosial tilpasning

Skolealder Gjennomsnitt IQ 66, dog stor spredning Store matematikkvansker Vansker med abstraksjon: tid, rom, årsak/virkning, analogier, overføring fra én situasjon til en annen (erfarings-læring) Vanskene ofte maskert pga gode verbale evner

Voksne 80% emosjonelle vansker 73% hukommelsesvansker 72% hyperaktive 58% atferdsproblemer Depresjon, Alkoholisme, Suicid LaDue, Streissguth & Randles (1992), N=96