dr.med. Hallvard Lærum, Stab IKT Presentasjon for AMG 5.sept 2012 Revolusjon med trang fødsel - å gjøre individualisert medisin til en realitet dr.med. Hallvard Lærum, Stab IKT Presentasjon for AMG 5.sept 2012

Bakgrunn Det er nå praktisk og økonomisk mulig å sekvensere alle genene hos en pasient ved hjelp av High Throughput Sequencing (HTS)-teknikker. Funnene fra slike undersøkelser danner grunnlag for såkalt individualisert medisin, og har konsekvenser for alt fra valg av behandling til hvilken risiko pasienten har for å bli syk. Få leger har tilstrekkelig kunnskap om disse omfattende funnene, og vi tror det er lite sannsynlig at helsepersonell vil kunne tilegne seg kunnskapen på egen hånd. Teknikken skaper en rekke tekniske, medisinske, etiske og juridiske utfordringer.

genAP Tverrfaglig forskningsprosjekt støttet av Norges forskningsråd i VERDIKT-prosjektet Samarbeid mellom OUS og UiO Avd. for medisinsk genetikk OUS Stab IKT OUS Avd. for farmakologi OUS Nyremedisinsk og transplantasjonskirurgisk seksjon ved Kreft, kirurgi og transplantasjonsklinikken OUS Norwegian Sequencing Center Inst. for informatikk UiO USIT Juridisk fakultet UiO

Mål for genAP-prosjektet Utforme plattform for å lagre og tilgjengeliggjøre data fra sekvensering av hele pasientens arvemateriale Automatisering av analyseprosess fra rådata til genetiske funn Sørge for sikker lagring og tilgangsstyring etter gjeldende lover og forskrifter Støtte sikker formidling av genomdata nasjonalt Gi innspill til endring av bioteknologiloven ut fra kliniske behov demonstrert av plattformen Støtte bruk av genetiske data i klinisk praksis ved å formidle tolkninger av dem Prøve ut og tilpasse internasjonale innholdsstandarder for genetiske rapporter for integrasjon i elektronisk pasientjournal. Utvikle algoritmer for tolkning av genetiske funn innen diagnostikk og prognose, behandlingsanbefalinger (farmakogenomikk) og prediktive tester (risiko for sykdom)

Noen få eksempler Behandling Forenklet diagnostikk Prognose Risiko Dosering av takrolimus (Prograf, Advagraf) ved organtransplantasjon Dosering av warfarin (Marevan) Dosering av nevroleptika Valg og dosering av betablokkere og kalsiumkanalblokkere Innsetting av Implantabel Cardioverter-Defibrillator (ICD) ved mistanke om arvelig hypertrofisk kardiomyopati Forenklet diagnostikk Hypertrofisk kardiomyopati Mental retardasjon hos barn Prognose Huntington’s chorea Risiko Arvelig risiko for brystkreft Type 2 Diabetes Schizofreni og bipolar manisk-depressiv lidelse Marevan Farlig legemiddel: 21 pasienter døde på grunn av Marevan i Norge i 2011 (blødning). NEJM 2009: Bedre tilpasset dosering ved bruk av genetiske data enn kliniske algoritmer eller fast dosering. CYP2C9 *1: normal warfarindosering *2: 30% reduksjon av metabolisme *3: 90% reduksjon av metabolisme Variantprevalensen for *2 og *3 er hhv. 10% og 6% hos kaukasiere VKORC1: ”A”- allel gir lavere produksjon av VKORC1 enn ”G”-allel, og dermed mindre behov for warfarin. 37% av kaukasiere har ”A”-allel CYP4F2: rs2108622-varianten gir lavere CYP4F2 og dermed høyere nivå av vitamin K, dvs. større behov for warfarin.

Marevan (Warfarin) Farlig legemiddel 21 pasienter døde på grunn av Marevan i Norge i 2011 (blødning). 88000 fikk resept på medikamentet i 2011. Genetisk styrt behandling gir riktigere dosering (1) NEJM 2009: Bedre tilpasset dosering ved bruk av genetiske data enn kliniske algoritmer eller fast dosering. Aktuelle genvarianter CYP2C9: Variantprevalensen for *2 og *3 er hhv. 10% og 6% hos hvite (kaukasiere) *1: normal warfarindosering *2: 30% reduksjon av metabolisme *3: 90% reduksjon av metabolisme VKORC1: ”A”- allel gir lavere produksjon av VKORC1 enn ”G”-allel, og dermed mindre behov for warfarin. 37% av hvite har ”A”-allel Men: CYP4F2: rs2108622-varianten gir lavere CYP4F2 og dermed høyere nivå av vitamin K, dvs. større behov for warfarin. Tør vi gi marevan til pasienter med kombinasjonen CYP2C9*3 og VCORC1-A ? Skal ha dramatisk redusert dosering (under 10%) Tør vi behandle pasienter med marevan uten å vite dette? (1) “Estimation of the Warfarin Dose with Clinical and Pharmacogenetic Data.” New England Journal of Medicine 360, no. 8 (February 19, 2009): 753–764.

Takrolimus Legemiddel for organtransplantasjon Takrolimus er et immunsupprimerende legemiddel som brukes for å unngå frastøtning ved organtransplantasjon. Store forskjeller i metabolisme ut fra genetiske varianter Noen mennesker (ca.15%) har mye høyere metabolisme av takrolimus enn andre, og krever dobbelt så høy dose ved oppstart, dvs. like etter at nyren er transplantert inn. Flere gener er involvert, men sammenhengen er sterkest for CYP3A5-genet. *1-varianten (homozygot eller heterozygot) gir CYP3A5-uttrykk, og dermed økt metabolisme i forhold til den norske normalbefolkningen. Forskjellen kan bety liv og død Pasienter som ikke kommer raskt opp i ønsket legemiddelkonsentrasjon har økt risiko for frastøtning. De som har frastøtning tidlig etter transplantasjonen får hyppigere frastøtning senere, og har dårligere overlevelse. CYP3A5 vurderes innført som standard undersøkelse i den nasjonale tx-protokollen.

Utfordringer

Tekniske utfordringer Middels store datamengder Ca.1 Gb per genom Tilsv. 20 CT eller 100 rtg.thorax Omfattende prosessering Ca. 2500 t (104 døgn) per genom for diagnostikk for vanlige servere uten cluster-teknologi Krav til prosessering begrenser økning av pasientvolum mer enn krav til lagring Identifisering av genvarianter krever tilgang til store databaser i stadig endring Knytning av hypersensitive data til databaser på internett er en sikkerhetsutfordring Svakheter i dagens datagrunnlag vil gi behov for å analysere undersøkelser på nytt i fremtiden Sekvensdata, variantfiler og rapporter må versjoneres, og oppdateres ved behov Lagringsbehov Eksom 1.5 % av genomet Fullgenom Rådata 7 Gb 500 Gb Sekvensdata (komprimert FASTA) 14 Mb 950 Mb Varianter (ASCII 20 bytes/gen) 500 Kb - Prosessering Eksom 1.5 % av genomet Fullgenom Forskning (BWA) 15 t 750 t Diagnostikk (NovoAlign) 50 t 2500 t IBM Blue Gene/Q: 16,384 user cores IBM Watson: 90 Power 750 servers a 32 Power7 prosesssorer, 2880 prosessorer, 23 040 user cores OUS 2011: 104 256 heldøgnsopphold 782 188 polikliniske konsultasjoner Antall unders. per år Samtidige CPU’er Lagringsbheov per år 500 exomer 71 7 Gb 500 genomer 3562 500 Gb

Medisinske utfordringer Få leger har oppdatert genetisk kunnskap med relevans for sitt fagfelt ut over diagnostikk Hovedvekten av genetiske undersøkelser fra amerikanske primærleger dreide seg om vordende foreldre med mistanke om å være bærere av sykdomsgener (Ronquillo et al 2012*) Individualisert medisin betyr at hver pasient må vurderes for seg, selv om de har samme diagnose Kritisk å få tilgang på kunnskap som er tilpasset hver enkelt pasient Tolkning av genetiske funn bør automatiseres og formidles dit leger tar beslutninger om utredning og behandling Tolkning er i økende grad avhengig av pålitelige og oppdaterte grunndata Vanlig forekommende varianter med sterke effekter er i hovedsak avdekket Ny kunnskap vil komme fra effekt av sjeldne varianter, eller kombinert effekt av flere varianter Kvaliteten på offentlig tilgjengelige databaser med genetisk kunnskap er variabel * http://jamia.bmj.com/content/19/4/570.full

Etiske utfordringer Retten til ikke å vite Ikke alle vil takle en dårlig prognose Hva gjør vi med utilsiktede funn? Retten til ikke å diskrimineres Risiko for å utvikle sykdom kan påvirke forhold til familie, arbeidsgiver, forsikringsselskap og andre Genomdata sier også noe om dine foreldres gener; hvem de er og hvor du kommer fra Retten til personvern, og potensiale for overvåkning Gensekvensene er så variable at selv kortere utdrag kan være unike for deg Genomdata kan brukes til å identifisere deg og til å se hvor du har vært Men også: retten til god helsehjelp Diagnostikk, forebygging og behandling kan forbedres betydelig med genetiske undersøkelser Det er uetisk å bli utsatt for bivirkninger eller uvirksom behandling hvis det kan unngås

Juridiske utfordringer Bioteknologiloven kap.5 Om prediktive undersøkelser Alle typer skal godkjennes av helsedepartmentet og bioteknologinemda Pasienten skal gi skriftlig samtykke til undersøkelsen Pasienten skal gis genetisk veiledning før, under og etter undersøkelsen Om genetiske masseundersøkelser og farmakogenetiske undersøkelser Kan godkjennes i forskrift, og kan gi unntak fra kravene over Konsekvens: Med mindre det gis unntak i forskrift, skal pasienten gi skriftlig samtykke for alle typer genetiske undersøkelser Kan pasienten gi blankofullmakt til et helt genom? Er hver ny tolkning av utvalgte gener i et genom en ny undersøkelse? Helseinformasjonssikkerhetsforskriften og lesing av informasjon på tvers av virksomheter Egne avtaler mellom virksomheter Skriftlig pasientsamtykke i hvert tilfelle av tilgang, men kan gis overfor hele virksomheter for en periode Logging av forespørsel om og resultat av tilgang

Ulike brukere trenger ulik tilgang på genetisk informasjon eksempel fra farmakogenetikk Sykepleier Trenger hint om at det genetiske årsaker til en uvanlig høy dosering, men ikke nødvendigvis detaljene fra undersøkelsen Primærlege Trenger praktisk råd om dosering av medikament med overordnet begrunnelse av mekanisme Legespesialist Trenger praktisk råd om dosering av medikament, med overordnet begrunnelse av mekanisme og presis angivelse av genvariant Genetiker Trenger full tilgang til å søke på aktuelle og beslektede genvarianter med angivelse av klassifisering, analysekvalitet og rene sekvensdata. Praktiske råd og automatisert tolkning tas med som orienterende informasjon.

Kan vi skille på sensitivitet for ulike gener? Gener relevante for: Har betydning for: Stigmatiserende? Behandling Alt helsepersonell involvert i å yte behandlingen Nei, sjelden Diagnostikk Legespesialister Kan være det, men funnene er som regel ventet Sykdomsrisiko og prognose Genetikere Ja, ofte Overlapp! Om brystkreftpasienter ikke kan omsette tamoxifen til aktiv form (CYP2D6), er prognosen dårligere Mange diagnostiske tester sier også noe om prognosen (for eksempel kardiomyopati, Huntington’s chorea). Hva med de som ikke vil vite prognosen om den er dårlig?

Foreløpige utkast til innspill for endring av lovverk Mer differensierte hjemler for tilgang Større grad av implisitt samtykke for å utføre genetiske undersøkelser om pasient-behandling og formidle tolkningene til samarbeidende helsepersonell

Utfordringer for kliniske IKT-systemer (1) Kompliserte krav til informasjonssikkerhet Tilgangsstyring til deler av pasientopplysningene ut fra rolle, tilsv. skjermet journal for psykiatri Håndtering av pasientsamtykke samtidig med pasienters rett til ikke å vite Vanlig svarrapportering er ikke egnet Et mindre antall genvarianter (eks. CYP-genene) kan ha konsekvenser for et stort antall legemidler eller andre behandlingsformer Skal man liste opp 300-500 legemidler på tampen av en svarrapport, eller lage en svarrapport per medikament? Tolkningene har relevans i lang tid, ikke bare de første månedene etter prøvetakning Må i så fall alle genetiske svarrapporter memoreres for hver pasient? Alle kjente fysiologiske mekanismer er i prinsippet berørt Skal de genetiske svarrapportene ha sin egen subjournal? farmakogenomikk til beslutningsstøtte for legemiddelforordning og reseptskriving sykdomsrisiko til differensialdiagnostikk og planlegging av oppfølging

Utfordringer for kliniske IKT-systemer (2) Tolkningene av funnene må formidles dit beslutningene tas Eks. legges inn i beslutningsstøtte Eks. automatisk oppslag eller ”infobuttons” Klinisk innhold må struktureres både i rapportene og i mottakende systemer Angivelse av de genetiske variantene tolkningen er bygget på Integrasjon med eksisterende pasientopplysninger Familietrær og arvelige sykdommer Fysiologiske variabler (blodtrykk, vekt, høyde) Angivelse av anbefaling etter tolkningen Legemidler og annen behandling Laboratorieundersøkelser og andre supplerende undersøkelser Differensialdiagnoser, angivelse av risiko for tilstander Påvirkning av tolkninger i andre former for beslutningsstøtte

Utvikling av prototype for presentasjon av automatiske tolkninger Brukere bestiller rapporter selv Kun en type rapport tilgjengelig Takrolimus ved nyretransplantasjon Reaksjoner og innspill fra potensielle brukere Vet de at de trenger informasjonen? Tror de på premissene som formidles? Fungerer denne måten å formidle på? Generell anvendbarhet

Prototype – Opprette rapport

Prototype – Konklusjon

Prototype – Detaljer

Prototype – Referanser

Prototype – Tilleggsinformasjon

Genetisk variasjon Hvert genom har 3.4 millarder basepar Hver person har millioner av varianter i sitt genom En stor andel genetiske varianter er ikke beskrevet før I gjennomsnitt har hver person 70 varianter (mutasjoner) som er helt nye, dvs. er verken arvet fra mor eller far I gjennomsnitt har hver person 100 ”loss of function” varianter, som isolert sett burde gitt sykdom. Det gjør de ikke.

Arkitektur for plattform Her ”bestiller” brukeren rapporter som er relevante for utredning og behandling, og legger evt. inn tilleggsopplysninger som kreves for å tolke de genetiske dataene Arkitektur for plattform Her bruker genetikere og bioinformatikere egne verktøy for å tolke sekvensdataene om de automatiske tolkningene ikke gir resultat Her identifiseres sekvensfragmentene fra rådataene, deretter hvilke genvarianter pasienten har. Sekvenser og varianter lagres og gjøres tilgjengelig for øvrige deler av systemet Her produseres rapporter med tolkning av hva pasientens genvarianter betyr for sykdomsrisiko, diagnostikk, behandling, og prognose

Hvilke deler av DNA blir analysert? Fullgenom Eksom ”Targeted” Intron Extron Intron Extron Extron Intron Reguleringsseter, Copy Number Variations (CNV), non-coding regions