Løsemiddelskader - historikk og nevrologisk utredning Olaf Aaserud Nevrologisk avd. OUS Rikshospitalet 09.02.15

først ut…? Auguste-Louis Delpech (1856): 24 pas. med CS2 forgiftning (psykoser, atferdsforstyrrelse, sensoriske utfall, pareser), suppl. m. dyreeksperimenter Gummiproduksjon i boliger, CS2 ble brukt til bløtgjøring av rågummi

Note sur les accidents que dévelope, chez les ouvriers en caoutchoc, l’inhalation du sulfure de carbon en vapeur. Auguste-Louis Delpech, Bulletin de l’Academie Impériale de Medecine 1856 ” He who works in the ”sulphur” (CS2) is no longer a man. He may still make a living from day to day in unskilled labor. He will never be able to establish an independent position for himself. The depressing influence of the carbon disulfide upon his will power, ….. the painful consequence of his indifference, …... the loss of his memory, prevent him from entering another occupation. Discouraged and haunted by self-contempt, these ”miserables” are, moreover, robbed of those functions which human beeings in all ages have held in highest esteem. Condemned to cruel isolation and deprived of loving care and affection at their own heartstones – so often the only compensation and consolation of many an industrial drudger – these wretched creatures deserve, from the medical as well as from the social point of view, our deepest sympathy.”

Charcot og Marie (1888-9): Simpel nevrose – toksisk hysteri!

Løsemidler – tidlige u.s. Rosenblath (1902): Gjentatte akutt-symptomer fulgt av nevrasteni – xylol brukt ved impregnering Geirsvold (Tidsskr. 1934): ”Forgiftninger med tri og tetra i industrien og i hverdagslivet.” (Akutt/subakutt) Schiøtz (Nordisk Med 1938): Trikloretylen. Oversikt og egen u.s. fra 18 renserier: ”13 tilfelle hvor arb. til stadighet eller i travle tider blir forgiftet.”(Rus, søvnighet.) Forgiftninger med ”halogen-kullvannstoffer” allerede da meldepliktig, likestilt med ulykker i lov om ulykkestrygd.

Nevropsykologene kommer! Svenske, danske og finske u.s. omtrent samtidig - Axelson, Olsen, Mikkelsen, Lindström (1971-84): Nevropsykol. svikt hos løsemiddeleksponerte

”The Scandinavian Disease” Flom av nordiske studier med nevropsykologiske funn Dansk referansemateriale for nevropsykol. u.s. var inadekvat De fleste studier utenfor Norden negative Problem: Mange (uspesifikke) symptomer, få objektive funn

Situasjonen tidlig på 80-tallet Stort antall skader meldt i andre nordiske land, krav om yrkesskadeerstatning Stigende antall mistenkte skader meldes Forebyggende kampanjer…. Mistenkte løsemiddelskader meldt til Arbeidstilsynet Rapportene i våre naboland vakte etter hvert stor oppsikt, og det dukket da raskt opp en stor mengde pasienter med mulige LM-skader, med en incidens som nesten nådde epidemi-dimensjoner. Det tok litt tid før det begynte å skje noe i Norge, men på 80-tallet tok det av. Media hjalp til, og kanskje også

Finnes yrkesbetinget løsemiddelskade? Et trosspørsmål? Mye koker ned til tillit til betydningen av eksponering, symptomer og nevropsykologiske funn ”Nyere” review: Ridgway P et al., Food Chem Toxicol 2003;41:153-87: ”- not possible to draw reliable conclusions with respect to the presence or absence of nervous system damage related to the common properties of organic solvents.” (MEN: forff. så bort fra nevropsykologiske funn!)

Problemer: Stort mangfold av løsemidler og utallige –blandinger. Eksponeringer er individuelle. Individuelle forskjeller m.h.t. opptak/mottakelighet Uspesifikke symptomer Bekjedne, uspesifikke funn

Hvordan avgrense og inndele? Behov for konsensus!

Inndeling av løsemiddelskader WHO, København 1985 Type I: Organisk affektivt syndrom Reversibelt. Irritabilitet, tiltaksløshet, depressivitet. Type II: Mild toksisk encefalopati Varighet uker – mndr., evt. irreversibel. Tretthet, opplever hukommelse, oppmerksomhet, stemningsleie Type III: Alvorlig toksisk encefalopati Vanligvis kronisk, kognitiv svikt, påvirker yrke, sosial funksjon, evt. personlighetsendring. Ved u.s. klar funksjonssvikt, evt. nevrofysiologiske og nevroradiol. funn

Inndeling av løsemiddelskader Raleigh/North Carolina 1985 Type 1: Kun symptomer. Reversibelt, ingen obj. tegn til nevropsyk. utfall. Type 2A: Vedvarende personlighetsforandring el. endret stemningsleie. Markert personlighetsendring – fatigue, emosj. labil, tiltaksløs, neds. stemningsleie Type 2B: Påvirket intellektuell funksjon.* Redusert hukommelse. konsentrasjon, innlæring. Også objektive utfall, evt. inkl. lette nevr. utfall. Usikker reversibilitet. Type 3: Demens. Global svikt av intellekt og hukommelse, ofte inkl. nevrologiske og nevroradiologiske funn. I beste fall lite reversibel, men heller ikke progressiv hvis eksponering opphører *) Tilsv. WHO type II

Kriterier, løsemiddelskade (- etter WHO 1985) Bekreftet, adekvat eksponering for nevrotoksiske kjemikalier, både kvantitativt og kvalitativt. Klinisk bilde av skade på CNS eller PNS: Typiske subjektive symptomer Patologiske funn ved suppl. u.s., som: Klinisk nevrologisk u.s. EEG EMG/nevrografi Psykologiske tester Annen organisk lidelse rimelig godt utelukket Primær psykisk lidelse rimelig godt utelukket

Men – hva er quantum satis for eksponering?

Kunnskapssenteret 2009 – systematisk litteratursøk Søkte svar på hvilke langtidseffekter av eksponering er dokumentert, hvilke metoder bør velges i utredning 3807 databasetreff 1980 -2008 sortert 365 publikasjoner gjennomgått i fulltekst 253 publikasjoner av av primærstudier, 7 systematiske oversikter ”Den identifiserte forskingen gir neppe sikre svar m.h.t. valg av metode”

STAMI-Rapport ÅRG. 14 NR:1 (2013) ISSN: 1502-0932 Vitenskapelig dokumentasjon for skader i nervesyst. i form av nevropsykologiske effekter fortsatt mangelfull. Fortsatt også mangelfullt grunnlag for å vurdere hva som er tilstrekkelig eksponering til å medføre økt risiko for utvikling av kronisk løsemiddelbetinget encefalopati. Ikke god nok dokumentasjon for ”10-års regelen” som risikogrense.

Videre analyser av materiale fra litteratursøket (Bast-Pettersen m. fl Vitenskapelig dokumentasjon for skader i nervesyst. i form av nevropsykologiske effekter fortsatt mangelfull. Fortsatt også mangelfullt grunnlag for å vurdere hva som er tilstrekkelig eksponering til å medføre økt risiko for utvikling av kronisk løsemiddelbetinget encefalopati. Ikke god nok dokumentasjon for ”10-års regelen” som risikogrense.

Hva ville Charcot sagt i dag? Uspesifikke symptomer Manglende / beskjedne nevrologiske utfall Normale biokjemiske u.s., ingen strukturelle forandringer i hjernen Ingen / tvilsomme nevropatologiske funn …..…….?

Likevel skade i dypere strukturer / nevrotransmisjon? Endringer i dopaminerg transmisjon lenge antydet. Hva med basalgangliene? Signalforandr. sett hos sniffere. Thuomas (1996): 32 pas., eksponert i yrke 5 - 28 år. Alle hadde lavsignalforandr. i basalggl., ingen kontroller! Edling et al (1997): Ved PET sign. økt dopamin-produksjon i striatum uten påvirkning på presynaptiske terminaler eller postsynaptiske reseptorer. (17 pas. med nevropsykiatriske sympt. vs. Kontroller.) MR-spektromeri: Alkan et al. (2004): 49 skoarbeidere, 3 – 34 år m. tynner, vs. ktr. Alle hadde ↑ kolin/kreatin ratio i thalamus, basalggl. og parietal hvit subst. – demyelinisering?

Systemfeil?? Visser et al (Ann Neurol 2008:63;572): U.s av pas. med CSE, asymptomatiske eksponerte og kontroller (10-11 i hver gruppe). U.s. dopamin-D2 (D2R) reseptor-binding og CNS-metabolitter (acetylaspartat og cholin) u.s. med SPECT, MR-spektroskopi og diffusjonsvektet MR. Funn: Redusert D2R-binding i striatum hos CSE-pas. og asympt. eksponerte, korrelasjon med eksponeringsindeks og red. oppmerksomhet/psykomotorisk tempo hos CSE-pas. Tendens til redusert cholin frontalt hos CSE og asympt. eksponerte. Løsemidler påvirker fronto-striato-thalamiske (FST) baner?

Nevrologisk utredning av løsemiddelskader Olaf Aaserud 13.11.13

Møte med ”løsemiddelpasienten” (I) Ofte en utfordring! Mann i 50-årene som forteller om tidl. stor arbeidskapasiet og –belastning, som føler han ikke strekker til lenger. Overbevist om årsakssammenheng Bitter over skaden han opplever seg påført Ofte frustrert over langvarig utredning, følelse av ikke å bli trodd

Møte med ”løsemiddelpasienten” (II) Sett av god tid! Respekt for pas.s symptomer, de er reelle! En smule ydmykhet i starten! - Forklar at utredning av løsemiddelskader ofte er vanskelige å dokumentere, at vi savner enkle u.s. til å fastslå skade, at presisjonen i diagnostikken burde vært bedre, derfor tverrfaglig utredning

Anamnesen (I) Utdannelse, tidl. sykdommer, relasjon mellom symptomutvikling og viktige hendelser i livet (skilsmisse, m.v.) og Eksponering dekket av yrkesmedisiner, men spør om akuttsymptomer under arbeid!

Symptomer ved akutt / subakutt løsemiddelforgiftning Hodepine under/etter jobb Kvalme, brekninger Svimmelhet Eufori, rusfornemmelse Tretthet Bevissthetstap Sympt. bedring i helger?

Anamnesen (II) Aktuelle symptomer Hvilke plager har du nå? Når startet de? (Hva fortelles spontant, hva må man spørre etter?) Når oppsto symptomene? Hvordan? (Akutt / snikende?) Bedre / verre etter opphør av eksponering? Relasjon til andre livshendelser / sykdommer / skader Hvordan reagerer du på kontakt med løsemidler nå? Kognitivt: Hva er vanskelig? Eksempler? Bruk av bil, data, bankkort, SMS. Interesser, sosial deltakelse, hobbier.

Noen symptomer ved kronisk løsemiddelskade i CNS Hodepine Svimmelhet Tretthet / økt trettbarhet Depressiv tendens Økt irritabilitet Redusert hukommelse ” konsentrasjonsevne ” initiativ Overømfindtlighet for løsemiddeldamper Søvnvansker / -apnoer

Klinisk u.s. (I) Disse pas. må til nevropsykol. u.s.! Ofte lite nytte av standard demenstester. Evt. MMS. Bruker noen enkle tester, som ordgjenkallelse, minnespenn for tall, 100-7, akt. hendelser i tiden. Generelt inntrykk av pas. gjennom anamneseopptak og u.s. inngår også i vurderingen!

Funn hos løsemiddelskadde (I) Nevrologisk u.s.: Lett hukommelses- og konsentrasjonssvikt Som regel intet annet, evt.: Lette utfall for tempo, koordinasjon Nedsatt ansiktssensibilitet ved trikloretylen (?) Lett polynevropati EEG: Normalt el. uspes. forandringer - både beta- og thetaaktivitet rapportert. Fokal aktivitet?

Funn hos løsemiddelskadde (II) Evoked responses: SER, VER, AER: Motstridende resultater, ikke påvist systematiske utfall. Klinisk til lite nytte. ERP: Økt P-300 latens? EMG/nevrografi: Sjelden, men evt. lett polynevropati av aksonal (evt. sek. demyeliniserende) type (spes. etter CS2, n-heksan, MEK, ?løsemiddelblandinger?)

Funn hos løsemiddelskadde (III) Nevroradiologi: CT: Motstridende, neppe atrofi fra løsemidler i dagens arbeidsmiljø. MR: Samme. MEN: Viktig i differensial-diagnostikken!

Funn hos løsemiddelskadde (VI) Nevropsykologi: Lette (evt. moderate) utfall for psykomotorisk tempo og korttidshukommelse, oppmerksomhet og visuospatielle ferdigheter. Stabile utfall ved gjentatt testing

Funn hos løsemiddelskadde (IV) Psykosomatikk Depresjon og angst: Høna eller egget? Egen u.s.: Eksponerte hadde lette nevropsykol. utfall, men ikke avvik fra ktr. m.h.t. attribusjon, psykisk dysfunksjon eller sosial tilpasning

Noen differensialdiagnoser – de ”greie” Vaskulær encefalopati Alkoholisk encefalopati Mb. Alzheimer Annen toksisk encefalopati MS Intrakraniell tumor Normaltrykkshydrocefalus Posthypoksisk encefalopati Posttraumatisk encefalopati Kongenitt encefalopati Metabolsk encefalopati Annen degenerativ encefalopati Systemsykdom / malign lidelse i andre organer HIV / AIDS

Alzheimer, Parkinson, MS, epilepsi - kanskje ikke så ”greie” likevel? Kan sykdommene skyldes, fremskyndes eller forverres av løsemiddeleksponering?

Løsemidler disponerer for Alzheimers sykdom? Ingen sammenheng: Shalat (1988): 98 case vs. 162 ktr. Graves (1991): metaanalyse 3 u.s. Graves (1998): 89 case, 89 ktr. Klinken (1993): 103 suspekt løsemiddel-skadde vs. kontroller: ikke overvekt av Alzheimer-forandringer nevropatologisk Sammenheng: Kukull (1995): 193 Alzh.-pas, 243 ktr.: O.R. 2,3 for eksponering, 6,0 for menn alene

Løsemidler årsak til Parkinsons sykdom? Parkinsonisme kjent etter CS2 eksponering McDonnell 2003: 4x økt risiko ved løsemiddeleksponering >30 år, dose-respons relasjon Pezzoli 2000: 188/990 parkinson-pas. hadde vært eksponert: lavere debut-alder dårligere med.-effekt løsemiddeleksponerte mer påvirket av sin PD svak, men sign. sammenheng eksponering - alvorlighetsgrad av PD Pezzoli 2006: 5 PD-pas. med høy eksponering hadde neuronskade i linsekjernene ved MRS, sammenlikn. m. lav-/ikke-eksponerte PD-pas. Goldman 2012: Tvillingpar, diskordante for PD: O.R. 6,1 (p=0,034) for PD og tidl. TCE-eksponering. (Lavt antall eksp. (12)). Siste review, Lock 2013: ”No consistent evidence”.

Løsemidler og MS Amaducci (1982): Sammenheng med arbeid i skoindustri (RR 4,9) Grønning (1993): 86 MS-pas, 200 ktr.: Ingen sign. forskjell m.h.t. løsemiddeleksponering Landtblom (1993): Økt risiko Landtblom, Thuomas (2003): Flere T2-lesjoner i basalggl. hos løsemiddeleksonerte MS-pas.(20 eksp. pas., 20 pas. uten eksp.) Landtblom (2003, 2006): Mulig økt MS-risiko hos anestesispl. (CIR = 2) Hedström 2013: To populasjonsbaserete case-ktr. studier: ingen sammenheng mellom yrkeseksponering eller generell anestesi og MS. Riise 2011: 27 900 offshorearb. vs. 366 805 ktr.: Ingen økt risiko for MS

Løsemidler og epilepsi Mortalitet av epilepsi økt med økende eksponering for styren i multisenter u.s. av 35443 plastarbeidere (1996) Sammenheng mellom eksponering og partiell epilepsi i svensk u.s. av 104 epilepsipas. og ktr. (Littorin 1988) Rapporter om status epilepticus etter sniffing, temporallappsanfall etter yrkes-eksponering

Noen differensialdiagnoser - de ”ugreie” Endokrinopatier MCI ME, postviral tretthet Kronisk tretthetssyndrom Utbrenthet MCS Psykosomatikk Bevisst/ubevisst aggravering og simulasjon Trygdemisbruk/forsikringssvindel

Mild cognitive impairment (MCI) Hukommelsesproblemer, bekreftet av komparent Objektiv påvisning av hukommelsesforstyrrelse (ved nevropsykol. u.s.) Normal generell kognitiv fungering Intakte aktiviteter i dagliglivet Ikke dement

Mild cognitive impairment (MCI) 12 - 14% av pas. med MCI går over til Alzheimers sykdom årlig - etter 6 år vil 80% av en MCI-populasjon ha Alzheimer Progresjon i motsetning til ved løsemiddelskader!

Noen differensialdiagnoser - de ”ugreie” Endokrinopatier MCI ME, postviral tretthet Kronisk tretthetssyndrom Utbrenthet MCS Psykosomatikk Bevisst/ubevisst aggravering og simulasjon Trygdemisbruk/forsikringssvindel

Psykosomatikk mekanismer: konflikter: panikkangst andre angsttilstander depresjon psykoser mekanismer: klassisk betinging attribusjon konflikter: arbeid familie mistrivsel

Aggravering/simulasjon understrekning av egenoppfattet diagnose resultat av lang kamp for avklaring - lager vi pasienter? bevisst/ubevisst simulasjon trolig sjelden?

Løsemidler og polynevropati CS2, heksan, MBK, (white spirit?) Oftest aksonal, evt. m. sekundær demyelinisering Ofte svært lette nevropatier

Løsemidler og polynevropati Stort antall diff. diagn. -bl.a.: alkohol diabetes malabsorbsjon vitaminmangel autoimmune/inflammatoriske sykdommer medikamenter annen toksisk påvirkning

Legeerklæring ved nevrotoksisk yrkesskade Vurdering må gi svar på: Tilstrekkelig eksponert i yrke til å utvikle kronisk skade? Foreligger skade? - er den forenlig med, evt. atypisk for, nevrotoksisk skade? Andre mulige årsaker til skaden? Hva er mest sannsynlig skadeårsak? Hvor stor er den yrkesskadebetingete medisinske invaliditet?

- hvor stor er den yrkesskadebetingete medisinske invaliditet? 0-14% Lette subj. sympt. - ↓hukommelse, ↓kons. evne, ↑trettbarhet Nevrologi 0 Nevropsykologi 0 15-29% Moderat red. funksjon i dagl.livet Nevrologi eller Nevropsykologi + 30-44% Mer uttalte subj. sympt. Nevrologi + Nevropsykologi + 45-59% Tydelig mental og kogn. svikt og probl. med å fung. i dagl.livet Nevrologi ++ Nevropsykologi ++

Meldte mistenkte løsemiddelskader i nervesystemet 1983 - 2003

Løsemiddelpas. – nevr. utredning ved RH 1983 - 2012 I løpet av disse årene har 583 pas. blitt u.s., foruten prosjektpas. De fleste har jeg sett selv, og det ble også jeg som overtok de tverrfaglige møtene etter at Leif hadde fått dette godt i gjenge. De første årene var hektiske, flatet ut etter hvert Totalt: 590 pas.

Yrkesnevrologisk samarbeid Samarbeid om diagnostikken siden 1985 mellom AMI / STAMI og senere SYM / MYMUS /AMY, Nevropsykologisk lab. og Nevrologisk avd.

Hvor mange utredet ved RH hadde løsemiddelskade? Jeg har sett på hvordan vi vurderte de 100 første og de 100 siste LM-pas. Inndeling: Sannsynlig, mulig, ikke dokumentert. I gruppen ”mulig” finnes pas. hvor man av forskjellige grunner ikke klarte å komme til noen sikker konklusjon, mens gruppen ”ikke dok.” inneholder pas. som definitivt ikke har LM-skade, eller hvor holdepunktene for dette er altfor svake til at diagn. kan stilles. Flere grunner til forskjell: de første pas. var mer eksponert/sykere renere arbeidsplasser/bedret arb. miljø nå strengere praksis? 1985 - 89 2000 - 05

Hvorfor diagnose til færre? Endret arbeidsmiljø – endret pasientpopulasjon, færre syke Strengere praksis? Bedre utredningsmetoder?

Nevrologisk utredning ved mistenkt løsemiddelskade Anamnese og klinisk nevr. u.s. Generelle blodprøver, inkl. thyreoidea-funksjon, vit. B12 EEG EMG/nevrografi (kun v. mistanke om polynevropati)) Cerebral MR

Råd Trofasthet mot kriteriene! Tverrfaglig samarbeid Spes. grunn til skepsis når: akutt symptomdebut eksponeringsgrad og symptomer/funn spriker sympt./funn tilkom eller tiltok etter at eksponeringen opphørte Senke prestisjefaktoren hos pas. og utreder - forklare at diagnostisk presisjon er begrenset!