Kolinerge mekanismer i behandling av demenssykdommer Kristin Huse Haug Cand. pharm, PhD Arbeidet er utført ved Avdeling for biokjemi, institutt for medisinske basalfag, Medisinsk fakultet, Universitetet i Oslo

Foredragets innhold Hva er demens? Typer demens Kolinerge mekanismer Legemiddelbehandling Egne studier Behandling i fremtiden

Hva er demens? Et syndrom som skyldes sykdommer etter skader som primært påvirker hjernen, som vanligvis er av kronisk eller progressiv karakter, kjennetegnet ved svikt i en rekke høyere kortikale funksjoner som hukommelse, orientering, evne til å oppfatte og tenke, innlæring, språk, regning og dømmekraft (Engedal og Haugen, 2004) Påvirker evnen til å utføre daglige aktiviteter Mer enn 36 millioner på verdensbasis Estimat: 66 millioner innen 2030 og 115 millioner innen 2050 Moderne epidemi (World Alzheimer Report, 2009, Alzheimer’s Disease International)

Diagnostisere demens Symptomer må inkludere redusert hukommelse og svekkelse i minst én av følgende: Evne til å snakke sammenhengende eller forstå tale eller skriftlig språk Evne til å gjenkjenne eller identifisere objekter, så fremt sensorisk funksjon er tilstede Evne til å utføre motoriske aktiviteter, så fremt intakte motoriske evner, sensorisk funksjon og forståelse av oppgaven er tilstede Evne til å tenke abstrakt, ta fornuftige avgjørelser og planlegge og utføre sammensatte/komplekse oppgaver Kriterier ifølge Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disporders, Fourth Edition (DSM-IV) Svekkelsene i kognitive evner må være alvorlige nok til å påvirke personens dagligliv

Typer demens Alzheimers sykdom Vaskulær demens Lewy legemer sykdommer – Demens med Lewy legemer – Parkinsons sykdom demens Frontotemporal demens Schizofreni med demens Down syndrome demens Huntington’s sykdom Amyotrof lateral sklerose Multippel sklerose Korsakoff syndrom Creutzfeldt-Jakob sykdom

Alzheimers sykdom Først beskrevet av Alois Alzheimer (1906) Mest vanlig form for demens Aldring er den høyeste risikofaktor Tidlig debut vs sen debut Mutasjoner i flere gener Alzheimer er en progressiv sykdom Feldman & Gracon, 1996

Svekkelser i hukommelse, oppmerksomhet, språk og tenkning Personlighet, humør og atferd påvirkes også Tap av hjerneceller Forløp ca 7-10 år Symptomatisk behandling Alzheimers sykdom

Opphopning av plakk (Aβ-protein) og neurofibrillære nøster (tau-protein) Tap av synapser og nervecelledød Neurotransmitter systemer påvirkes Neuroinflammasjon Redusert metabolisme i hjernen Patologi i Alzheimer

Vaskulær demens Den nest vanligste formen for demens (20%) Kognitive svekkelser pga skade på blodårer i hjernen Skyldes vaskulær sykdom, et enkelt infarkt eller flere mindre infarkt over tid Vaskulære risikofaktorer kan være involvert i utviklingen av demens

Lewy legeme sykdommer Fredric Lewy (tidlig 1900) Demens med Lewy legemer (15%) Parkinsons sykdom demens (3-5%) Kolinerg og dopaminerg degenerasjon – Gir både kognitive og motoriske svekkelser Lewy legemer inneholder α-synuclein Symptomer Visuelle hallusinasjoner Fluktasjon i oppmerksomhet og våkenhet Atferdsmessige og psykologiske symptomer

Frontotemporal demens Utgjør ca 5% av demenstilfellene Vanlig form for tidlig-debut demens Progressiv degenerasjon i frontal og/eller temporal lappen Protein aggregater – Tau (i Picks legemer), TDP-43 Kliniske symptomer: Forstyrrelser i språk, følelser, personlighet, bedømmelsesevne og handlingsevne Apati, tvangshandlinger, upassende oppførsel, aggresjon TDP-43

Behandlingsprinsipper Hypoteser for utvikling av Alzheimer Kolinerge svekkelser Glutamaterge svekkelser Beta-amyloid (plakk) Tau (nøster) Kalsium forstyrrelser Mitokondrielle svekkelser Oksidativt stress Neuroinflammasjon Insulin forstyrrelser Aricept, Reminyl, Exelon Ebixa

Den kolinerge synapsen N

Kolin + acetyl-CoA Acetylkolin (ACh) (via cholineacetyl transferase, ChAT) ACh fraktes inn i vesiklene (via vesikulære transportør, VAChT) ACh frigjøres til synapsen og kan bindes til kolinerge reseptorer Overføring av nerveimpuls avsluttes når ACh brytes ned av acetylkolinesterase (AChE) Den kolinerge synapsen N

Acetylkolin er viktig for bl.a. hukommelse, oppmerksomhet og læring Alzheimer kjennetegnes av nivå av ACh aktivitet/antall av ChAT og AChE antall kolinerge reseptorer antall kolinerge nerveceller N Den kolinerge hypotesen

N Behandling basert på den kolinerge hypotesen Aricept (donepezil) hemmer AChE

N Behandling basert på den kolinerge hypotesen Reminyl (galantamine) hemmer AChE og påvirker nikotinerge reseptorer

N Behandling basert på den kolinerge hypotesen Exelon (rivastigmine) hemmer AChE+BuChE BuChE Glia celle

Glutamat er viktig for hukommelse og læring Glutamaterge svekkelser i demens Høy glutamat stimulering excitotoksisitet Ebixia (memantine) normaliserer glutamatstimuleringen Behandling basert på den glutamaterge hypotesen

Legemiddelbehandling av demens IndikasjonVirkningsmekanismeT 1/2 Dosering Aricept® ( Donepezil) Mild til moderat AD Moderat til alvorlig Alzheimer* Hemmer AChE60-90 tEn gang daglig Exelon® ( Rivastigmine ) Mild til moderat Alzheimer Parkinsons demens Hemmer både AChE og butyrylkolin- esterase (BuChE) 1-2 t En gang daglig (plaster) 2 ganger daglig (kapsler) Reminyl® ( Galantamine ) Mild til moderat Alzheimer Hemmer AChE Allosterisk modulering av nikotinerge ACh reseptorer 7-8 t En gang daglig (depot formulering) Ebixia® ( Memantine ) Moderat til alvorlig Alzheimer NMDA reseptor antagonist tEn gang daglig

Kognitive symptomer Legemiddelbehandling Alzheimer: Alle ChEIs, Ebixa, og kombinasjonsbehandling Vaskulær demens: Reminyl, Aricept, Ebixa Exelon kan gi mer bivirkninger Lewy legeme sykdommer: Alle ChEIs, Ebixa FTD: blandede resultater Ikke-farmakologisk behandling Kognitiv stimulering Trening Ernæring og tilskudd (vitamin D, Souvenaid®) Behandling av demens

Psykologiske og atferdsmessige symptomer Legemiddelbehandling Alle ChEI samt Ebixa kan ha effekt Antidepressiva – SSRI (selektive serotonin reopptakshemmere) Antipsykotika and anxiolytika Ikke-farmakologisk behandling Kunnskap, støtte og avlastning til familie/omsorgspersoner Fjerne triggere Aktivitetsprogrammer Behandling av demens

”Cholinergic Mechanisms Involved in the Treatment of Alzheimer´s Disease” Avhandlingen består av fire artikler, hvorav 3 er studier av Aricept (donepezil) Resultater fra avhandlingen

En rekke studier har tidligere forsøkt å finne en perifer markør for legemiddeleffekt i hjerne Ikke enighet i tidligere studier om enzymhemming i blod korresponderer med enzymhemming i hjerne hos pasienter med Alzheimers sykdom Forskjellige resultater kan skyldes – ulike metoder brukt – ikke tatt hensyn til at Aricept (donepezil) er en reversibel hemmer av AChE Vil påvirkes av en rekke faktorer i enzymanalysene, inkl temperatur og fortynning. Vi videreutviklet en anerkjent metode for enzymaktivitet og tok hensyn til slike faktorer Bakgrunn for studiene

Rotter fikk Aricept (donepezil) hver dag i opptil 14 dager og vi målte bl.a. hemming av AChE i blod og hjerne Studien viste en klar sammenheng mellom enzymhemming i blod og i hjerne Bakgrunn for studiene Figur: AChE aktivitet i blod og hjerne hos rotte

Pilotstudie i voksne friske frivillige viste lovende resultater for metoden også i mennesker – Individuelle forskjeller i enzymhemming var tydelig – Kjent utfordring Neste skritt var en studie i liten skala med pasienter med Alzheimers sykdom Bakgrunn for studiene

Aricept (donepezil) ble valgt fordi – Mest brukte legemidlet til behandling av Alzheimer – Kun én virkningsmekanisme (hemmer AChE) – Metoden vår var tilpasset måling av AChE-aktivitet etter Aricept (donepezil) bruk Begrensning var nødvendig av tidshensyn, økonomi og antall dyr som var nødvendig for tilstrekkelig statistisk signifikans i dyreforsøkene Studier på rotte og friske frivillige var gjort med Aricept (donepezil) Hvorfor kun ett legemiddel?

Evaluation of whole blood acetylcholinesterase activity as a measure of donepezil treatment response in patients with Alzheimer´s disease Samarbeid med Knut Engedal og Hukommelsesklinikken ved Ullevål Universitetssykehus Formål med studien: Kan AChE hemming målt i blod være en perifer markør for hemming i hjerne hos pasienter med Alzheimer? Er det en sammenheng mellom enzymaktivitet i blod og behandlingseffekt basert på kognitive tester? I så fall vil en blodprøve kunne bidra til evaluering av behandlingseffekt

Pasienter diagnostisert med mild til moderat Alzheimer ble forespurt om deltakelse Diagnose ifølge ICD-10 Pasienter ble inkludert uavhengig av andre sykdommer og annen legemiddelbruk 27 pasienter samtykket til å være med, 16 pasienter gjennomførte 4 måneder Snittalder: 75 ± 5 år 5 mg Aricept (donepezil) daglig i 4 uker, økt til 10 mg daglig resten av studien Fire kognitive tester inkludert Blodprøve før oppstart med Aricept (donepezil), og etter 10 ukers og 4 måneders behandling Oppsett for studien

KOLT (Kendrick Object Learning Test) Godt dokumentert kognitiv test på hukommelse og brukt i Norge > 20 år Score: 0-70 poeng Klokketesten (Clock Drawing Test) Rask test for bl.a. hukommelse og evne til informasjonsbehandling Score 0-7 poeng Kognitive tester

TMT-A (Trail Making Test A) Tester oppmerksomhet og visuelle/motoriske evner Økende alder øker tidsforbruket 56 sekunder i vår studie MMSE (Mini Mental State Examination) Mål på generell kognitiv status Scores 0-30 hvor høyere score betyr bedre kognitiv kapasitet Kognitive tester

Frafall Av 27 pasienter som ble inkludert i studien, var det 11 pasienter som trakk seg i løpet av studien 6 pasienter trakk seg pga bivirkninger 1 pasient ble innlagt på en psykiatrisk institusjon 1 pasient klarte ikke å ta medisinene sine som foreskrevet 3 pasienter trakk seg av andre årsaker Resultater

KOLT 10/16 pasienter lik/bedre score etter 4 måneders behandling Lav score før oppstart – bedre score etter 4 mnd Høy score før oppstart – dårligere score etter 4 mnd Kognitiv reserve hypotese Klokketest - 8/16 pasienter scoret minst 6 poeng før oppstart Alle 8 scoret 6 eller 7 poeng etter 4 måneder - 6 pasienter scoret lavere enn 6 poeng før oppstart 4 av disse scoret bedre etter 4 måneder - 2 pasienter klarte ikke testen i det hele tatt Resultater

TMT-A 8 pasienter scoret bedre etter 4 måneders behandling Ingen signifikante forskjeller MMSE Gjennomsnitt: 23±5 før oppstart 24±5 etter 4 måneders behandling 3/16 hadde en signifikant økt MMSE etter 4 mnd Resultater

Legenes totale vurdering etter 4 måneder 4/16 vurdert som forbedret 9/16 vurdert som uforandret 3/16 vurdert som forverret Ingen forandring er også et godt resultat med en progressiv sykdom som Alzheimer Legenes vurdering korresponderte ikke til resultatet på MMSE Resultater

Enzymmålinger Acetylkolinesterase-aktiviteten i blod var hemmet gjennomsnittlig 70% etter 10 ukers og 4 måneders behandling Alle pasienter med økt/stabil enzymhemming etter 4 måneder, ble evaluert som bedre eller uforandret Alle pasienter evaluert som forverret etter 4 måneder, hadde lavere nivå av enzymhemming Resultater

Etter 4 måneders behandling: Gj.snitt AChE hemming i blod var 70% 2 / 3 scoret likt/bedre på KOLT, TMT-A og klokketesten Majoriteten av pasientene (80%) hadde bevart kognisjon og funksjon, noe som tyder på behandlingseffekt av Aricept (donepezil) Pasienter med stabil/økt hemming av AChE, ble evaluert som uforandret eller bedre Konklusjon: Analyse i blod kan bidra i vurdering av legemiddeleffekt i Alzheimers sykdom etter behandling med Aricept (donepezil) Oppsummering

En studie med flere pasienter vil være nødvendig for å bekrefte funnene og studere videre hvorvidt enzymmåling i blod er en god markør for hemming i hjerne og dermed behandlingseffekt En lenger oppfølgingstid vil være interessant MMSE er ikke nødvendigvis den beste kognitive testen i en slik type studie KOLT er en godt validert test som bør inkluderes også i en større studie Veien videre?

Hva kan vi forvente i fremtiden

Behandlingsprinsipper Hypoteser for utvikling av demens Kolinerge svekkelser Glutamaterge svekkelser Beta-amyloid (plakk) Tau (nøster) Kalsium forstyrrelser Mitokondrielle svekkelser Oksidativt stress Neuroinflammasjon Insulin forstyrrelser Aricept, Reminyl, Exelon Ebixa

Fortsatt bruk av ChEI og Ebixa Nye ChEI utvikles Fjerne beta amyloid/hindre dannelse Legemidler rettet mot tau Antioksidanter (vitamin C, E) Anti-inflammatoriske legemidler (NSAIDs) Insulin ubalanse Tidlig behandlingsstart er viktig Ennå håp om å løse demensgåten Behandling i fremtiden

TAKK FOR OPPMERKSOMHETEN