Genetiske variasjoner som årsaker til nevropsykiatriske symptomer ved demens Psyk IT 22. mai 2012 Sverre Bergh Alderspsykiatrisk forskningssenter, SIHF.

Presentasjon om: "Genetiske variasjoner som årsaker til nevropsykiatriske symptomer ved demens Psyk IT 22. mai 2012 Sverre Bergh Alderspsykiatrisk forskningssenter, SIHF."— Utskrift av presentasjonen:

1 Genetiske variasjoner som årsaker til nevropsykiatriske symptomer ved demens Psyk IT 22. mai 2012 Sverre Bergh Alderspsykiatrisk forskningssenter, SIHF

2 Oversikt over forelesningen Innledning: –Hva er genetikk? Hva er DNA? Hva er SNP? Genetiske varianter Genetikk og demenssykdommer Genetikk og symptomer ved demens Behandling ift pasientens genetiske polymorfismer

3 Hva er genetikk? Genetikk stammer fra det antikke greske ordet ”genesis” som betyr opprinnelse Til sammen er det omtrent 140 000 koder i arvestoffet våre, og hver slik kode kalles et gen DNA er organismens måte å lagre kodene (genene) som trengs for å eksistere

4 Hvordan er DNA oppbygd? DNA bygget i en dobbelt helix Hver DNA helix er ca en meter Mennesket har 10 14 DNA helixer DNA bærer informasjonen for koding til proteiner Nucleotid = basepar Tre og tre basepar bestemmer rekkefølgen av aminosyrene i proteinene Deler av DNA molekylet skrur av og på og regulerer genene

5 Hva er kromosomer? Menneskets gener er samlet i DNA helixer, som er samlet i 23 kromosom-par, hvorav et kromosom-par er en kombinasjon av X- og Y- kromosomet Mennesket arver halvparten av kromosomene fra mor og halvparten fra far Når samme genet finnes i to ulike varianter, som i mennesket, kalles hver variant av genet en allele

6 Hvordan koder en allele? Heterozygot –To ulike/heterogene alleler utgaver av genet er til stede Homozygot –To like/homogene alleler utgaver av genet er til stede

7 Hva er en haplotype? En samling alleler som er knyttet sammen og ofte arves som en enhet

8 SNP Utales snipps Single Nucleotide Polymorphism En nucleotide er byttet ut

9 Oppsummering

10 Hvordan kan man dele inn genetiske varianter? Kromosom endringer Polymorphismer Mutasjoner

11 Angrepspunkt Gener som koder –Transporter proteiner –Reseptorer –Nedbrytningen av den nevrokjemiske substansen

12 Genetiske varianter og demenssykdommer Alzheimer demens –Mutasjoner på kromosom 1, 14 og 21 –Apolipoprotein E –SNP på transportere og reseptorer

13 Den norske tvillingstudien av AD (72 tvillingpar, alder 80 år) Alzheimers sykdom Parvis konkordans, eneggede tvillinger78 % Parvis kondordans, toeggede tvillinger39 % –Signifikant forskjell Vaskulær demens Parvis konkordans, eneggede tvillinger17 % Parvis konkordans, toeggede tvillinger25 % –Ingen signifikant forskjell Bergem, Engedal, Kringlen. Arch Gen Psychiatry 1997; 54:264-70

14 Dominant arvelighet og AD Det fins tre former for dominant arvegang. Noen hundretall familier er beskrevet i hele verden. Det antas at det fins 30-50 personer i Norge. Debut alder er under 60 år. Gjelder under 1 % av pasienter med AD. LokalisasjonMutasjon Forekomst Kromosom nr. 1presenilin 2 ekstrem sjelden Kromosom nr. 14presenilin 1 hyppigst av de tre Kromosom nr. 21APP (flere) sjelden

15 ApoE polymorfisme og risiko for Alzheimers sykdom - caucasian GenotypeOR (95% CI) e3/e31.0 (ref.) e2/e20.6 (0.2-0.6) * e2/e30.6 (0.5-0.8) * e2/e42.6 (1.6-4.0) * e3/e43.2 (2.8-3.8) * e4/e4 14.9 (10.8-20-6) * Farrer et al., JAMA 1997

16 Hvorfor tror man gener er knyttet til symptomer ved demens? Mange studier viser at symptomer samler seg sammen i grupper: –Affektive –Psykose –Apati –Frontal Symptomer er også stabile over generasjoner Tyder på en arvelig komponent

17 NPS syndromer (eksempel) Affektiv –Depresjon, angst, agitasjon, irritasjon Psykose –Hallusinasjoner, vrangforestillinger, søvn forstyrrelser og psykomotoriske endringer Apati –Apati, appetitt forstyrrelser og psykomotoriske endringer Frontal –Manglende hemninger og eufori

18 Genetiske varianter og symptomer ved Alzheimer Disease Depresjon Psykoser Agitasjon Apati Depresjon og psykoser mest undersøkt: –Forskningen kan knyttes til forskning på psykose lidelser og depresjonslidelser hos pasienter uten demens –Psykoser og depresjoner har høy forekomst ved demens

19 Depresjon og serotonin Serotonin er knyttet til depresjon og depresjonssymptomer ved demens Serotonin reguleres med 14 forskjellige reseptorer og en transporter Serotonin reseptorer –5-HT2A C102 homozygote hadde 5x risiko for alvorlig depresjon sammenlignet med heterozygote –Pasienter med 5-HT2C Ser hadde 12x risiko for alvorlig depresjon sammenligne med 5-HT2C Cys (Holmes 2010)

20 Depresjon II Choline acetyltransferase (ChAT) 4G til A polymorfisme assosiert med depresjon (Grunblatt et al. 2009) Lavere nivå av brain derivied neurotropic factor (BDNF) i hjernen hos personer med depresjon –Normaliseres etter antidepressiva bruk –Funnet en SNP i BDNF gen som gir hippocampus atrofi, noe som knytter depresjon til demens

21 Depresjon III APOE Epsilon4 –Usikre forsknings resultater –APOE4 homozygote er overrepresentert ved depresjon og AD hos kvinner (Delano-Wood et al 2008, Craig et al 2005) –Ingen sammenheng mellom ApoE4 og depresjon ved demens (Liu et al 2002, Pritchard et al 2007)

22 Psykose og dopamin Cathecol O-methyltransferase (COMT) –Cathecol O-methyltransferase (COMT) bryter ned dopamin –SNP varianter knyttet til psykose i Alzheimer sykdom En COMT SNP variant (COMT valine til methionine substitusjon rs4680 Endringer i to COMT haplotype (med 4 alleler hver) Dopamin reseptorer –Ikke enda knyttet til psykose ved 5-HT2C Alzheimer sykdom DRD1 DRD3

23 Psykose og serotonin Serotonin reseptorer –Usikre funn men noen studier knytter SNP i serotonin reseptorer til syns- og hørselshallusinasjoner 5-HT2A 5-HT2C Serotonin transportere –Sikrere funn, og en sammenheng mellom SNP og psykose og aggresjon 5-HTTPRL 5-HTTVNTR allele 10

24 Psykose 3 APOE –Fortsatt uklart, noen studier for og andre mot (Borroni 2010) SNP i Interleukin-1 beta511 –Knyttet til psykose Acetylkolin reseptorer –SNP og haplotype i CHRNA7 genet knyttet til psykose i Alzheimer sykdom

25 Agitasjon/Aggresjon Pasienter med ApoE4 homozygot, og moderat og alvorlig Alzheimers sykdom, har større risiko for aggresjon enn pasienter uten ApoE4 alleler

26 Apati Ikke funnet sammenheng mellom SNP i COMT genet og apati (David et al, 2011) Pasienter med ApoE4 homozygot har økt risiko for apati ved Alzheimer sykdom sammenlignet med heterozygot (Monastero et al, 2006)

27 NPS syndromer Affektiv –Depresjon, angst, agitasjon, irritasjon Psykose –Hallusinasjoner, vrangforestillinger, søvn forstyrrelser og psykomotoriske endringer Apati –Apati, appetitt forstyrrelser og psykomotoriske endringer Frontal –Manglende hemninger og eufori (Borroni et al. 2006)

28 NPS syndromer II COMT og 5-HTTLPR korrelerte med ”frontal” og ”psykoser” APOE korrelerte ikke med noen syndromer (Borroni et al. 2006)

29 Behandling? Pasienter med 5-HT2A reseptor polymorfismer har dårligere behandlingsrespons av antipsykotika –Engelborghs 2004 –Angelucci et al 2009 Også kjent fra behandling av pasienter med Schizofreni (Arranz 1998)

30