Nevrobiologisk blikk på fri vilje ved avhengighet Liliana Bachs Lege, spesialist i klinisk farmakologi Ass. avdelingsleder Avdeling for rettsmedisinske fag OUS-HF

Rusmidler – ulike virkninger 4 5 STIMULERENDE 1 2 6 DEMPENDE 7 3 8 HALLUSINOGENE 1. ALKOHOL 5. OPIATER OG ANDRE STERKE 2. FLYKTIGE SMERTESTILLENDE LØSEMIDLER 6. AMFETAMIN, KOKAIN 3. CANNABIS 7. ECSTASY 4. BENZODIAZEPINER 8. LSD

Rusmidler – felles virkning KONSENTRASJONS SVEKKELSE ENDRET SINNSTILSTAND HUKOMMELSES- OG INNLÆRINGSSVIKT KRITIKKLØSHET SVEKKET FEILKONTROLL AVHENGIGHET Historisk sett begynte jakten på den biologiske grunnlaget med at det ble reflektert over felles effekter måtte ha en felles biologisk grunnlag et eller annen sted I hjernen

Rusmidlenes virkning i hjernen Påvirkning av neurotransmittere i det mesolimbiske system, prefrontal cortex, hippocampus, amygdala, locus coeruleus Dopamin GABA NA Serotonin, NMDA, Opioider cannabinoider m.m. For å utløse rus og avhengighet må rusmidlene komme inn i hjernen. Hva som kommer inni i hjernen etter inntak av heroin er noe som Jannicke og Fernando har studert. Inntil nå har man trodd at heroin kom raskt inni hjernen og ble der omdannet til 6MAM og til morfin. De har funnet at det er faktisk veldig lite av det inntatte heroinen som kommer inn i hjernen. At det er hovedsakelig metabolitten 6-MAM som passerer inn i hjernen i store mengder.

Ulike rusmidler - like effekter Bildediagnostikk har vært da avgjørende for å Forstå den biologiske grunnlaget Hva er da den belønningssenteret….for å forklare Det liker jeg å starte fra begynnelsen…. Morfin Kokain Økt aktivitet Mesolimbisk område ”Belønningssenter” Nedsatt aktivitet fMRI bilder fra Becerra L, Pain Medicine 2006

Hva er mening med livet? Å effektivisere arbeid som sikrer overlevelse av organismen/arten Identifisering av adferd som sikrer overlevelse, for eks Spise Sex Effektivisering av slike adferd Skaffe oss mest mulig mat og sex med minst mulig anstrengelse Belønningssenteret eller overlevelsessenteret? Forandrer vår proritering og hva vi synes er viktige ting i vår liv Dette er overhode ikke noe kjekt å ha funksjon. Dette er fundamental for overlevelse og derfor en meget kraftig redskap. Når det systemet firer så er det alvor. Hjernens BELØNNINGS SENTERET viser oss hva og hvordan

VTA ”Liking” ”Wanting” PREFRONTAL CORTEX Mesolimbisk område Dopamin Belønning Eufori Motivasjon Betydning ”Liking” ”Wanting” Nucleus Accumbens Mesolimbisk område VTA Dopamin Vital motivasjonssenter. Ingen kjekt å ha men en livsviktig motivasjon. Prefrontal cortex Ungdom og modenhet. Rusmisbruk i ungdommen. Naturlige stimuli: Mat Drikke Sosial interaksjon Sex Omsorg for avkom

PREFRONTAL CORTEX Impulskontroll DA Etanol NDMA-R ENK GABA GABA-R 5HT3R NAc- neuron Belønning Stemningsleie Motivasjon Betydning Amfetamin Ecstasy Kokain DA-R MOR CBR Opiater Opiater Cannabis Kapring av motivasjonssystemet.

Toleranse og sensitisering ”Kanting” (Motivasjon, betydning) ”Liking” (Belønning) 1 10 100 ”lenge etter” antall eksposisjoner Hav er det vi ser skjer når folk bruker rusmidler gjentatte ganger? Det er fenomenet som forklarer hvorfor rusmisbrukere får tilbakefall etter lang tid. Hor sterke disse krefter er som gjør at mennesker kan gå fra arbeid og familie og setter inntak av rusmidler høyere enn det. At rusmiddelfeltet inntar første prioritet I ens liv Foran alt annet. Slik som denne mannen sier.... Med tid: Lavere belønning for både rusmiddelet og for naturlige stimuli Økt betydning for rusmiddelet men lavere betydning for naturlige stimuli

Forklaring:

Dopamin og utfall av en handling Som forventet Dårligere enn forventet Bedre enn forventet Dopaminerg Naturlige belønninger: Læring Rusmidler eller ved forstyrrelser av impulskontroll: ”Overlæring” Gambling som bivirkning av dopaminstimulerende terapi ved Parkinson sykdom Glutamaterg

Dopamin i nucleus accumbens BLA: basolateral amygdala VP: ventral pallidum Motiverende naturlige stimuli lavere DA og rask toleranse. Når personen har lært seg den mest effektive adferd som fører til belønning, slutter det å være behov for dopamin utkillelse. DA utskillelse for hver gang man bruker rusmidler gjør at man fortsetter å lære ulike adferd og forsterke tidligere lært adferd som fører til inntak og utvikle stadig nye betingede stimuli. Rusmidler fører til høyere dopamin utskillelse som vedvarer ved gjentatt bruk Dopamin økning for hvert inntak fører til stadig læring av betingede stimuli som assosieres med rusmiddelinntak

Frivillig inntak for å oppnå rus- hvorfor blir ikke bestemor hekta på morfin? DA signaltransduksjon i corpus striatum hos rotter, spesielle forandringer som kun ses ved avhengighet som følge av frivillige inntak. Korrelat hos mennesker ”ved behov” mot ”fast dose” DA økning etter kokain i NAc er større når dyrene administrerer drug selv enn når det blir gitt ufrivillig.

DA rolle i avhengighet best dokumentert for stimulerende stoffer og i mindre grad for opiater Noen mener at det er avgjørende forskjeller i mekanismer for avhengighet mellom stoffer (Badiani) Ikke bare dopamin, men en balanse mellom Da og Glu Intracelulære konsekvenser for cellefunksjon og for genekspresjon I Nac.

Gjentatte inntak av rusmidler forandrer nervecellene Overgang fra sosial bruk til til kompulsiv bruk Blokkering av noen disse signalsubstanser som dannes inni cellen forhindrer avhengighet Enkelte av disse signalsubstanser akkumuleres ved bruk av rusmidler men ikke ved eksponering til naturlige stimuli Spiny cells i NaC stimulerer cAMP og gi opphav til en rekke produkter (CREB og Delta Fos B) som regulerer gen transkripsjonen. Denne dannelse av delta FosB sjer også for motiverende naturlige stimuli. Viktig for å lære og utvikle motivert adferd.

Nye koblinger i nerveceller: læring Delta FosB-regulert genekspresjon er forbigående og faller ved abstinens, men konsekvensene er langvarige. De blir ikke borte av seg selv, men svekkes kan «overskrives» Verdien av rusrelatert belønning øker Verdien av naturlige stimuli faller Forandringer i accumbens. Dannelse av nye koblinger fører til verdien av rusrelatert belønning øker. Marte og Vigdis har vist at betydning av heroinintak øker med gjentatt bruk og at metabolitten 6-MAM har en viktig rolle i dette.

"Drugs of abuse awaken plasticity machanisms which normally occur during development to produce abnormally robust memories related to addiction" Risiko for avhengighet er større ved binge drikking enn ved jevn drikking ved likt total mengde Dong and Nestler 2014 The neural rejuvenation hypothesis of cocaine addiction

Langvarige forandringer i cellenes funksjon mesolimbisk/prefrontal områder Rusmiddel inntak Genetisk arv ? ? Bl.a. ∆FosB Epigenetiske forandringer (år, livet ut?) Økt transkripsjon (Uker) Andre årsaker til spesiell langvarige neuronale forandringer, epigenetikk Miljø For eks: Intrautero eksponering til rusmidler Mor-barn tilknytning Stress i ungdomsårene Nevronal plastisitet

Epigenetiske forandringer Info om hvordan cellene i Nac skal oppføre seg når det kommer rusmidler for eks

Utvikling av avhengighet Vanlig læring Forbigående forandringer Varige forandringer Innlæring Deklarativ minne Automatismer Lære noe nytt Noe man har trent på (danse tango) Fleksibel. Målrettet Noe svært godt innlært (pusse tennene) lite fleksibel Stimulus/respons uavhengig av målet Neuroadaptasjon: a) timer til uker (lærefase) b) uker til permanent? (automatisme fase) Action / outcome. Når outcome uteblir eller svekkes, svekkes også action. Målrettet. Selv om outcome svekkes, vil responsen forbli aktiv mye lengre Bruk av rusmidler Forbigående forandringer Varige forandringer Sosial bruk Kontrollert misbruk Kompulsiv misbruk

Svekket kognitiv fleksibilitet– automatiserte handlinger

Striatum Fra emosjoner til handling Emosjoner og målrettet atferd Motivasjon og målrettet atferd Kontrollen over rusadferd flytte seg bakover med økende erfaring og blokkering av dopamin i nucleus accumbens har ingen effekt på inntak. Aktivering av ulike deler av hjernen ved presentasjon av drug-relaterte stimuli avhengig av hvor mye man drikker (Vollstaed-Klein 2010 og sitert i Everitt 2014) og en svekkelse av koblingen til prefrontal cortex. Stress associated with withdrawal may promote the ventral to dorsal shift in the striatal control over drug seeking. De som har en rigid corticostriatal transmisjon vil ikke greie å bringe bruken tilbake til executive kontroll og er de som vil ende som tvansmessige brukere ca 20-30%. Har RUS noe egen effekt på motorkontroll uavhengig av dempende egenskaper? Finnes det forringelse av motorkontroll som er felles for alle rusmidler? Kognitive og eksekutive funksjoner Planlegging av bevegelser Effektuering av motorisk atferd Haber s. 2003

Adferdskontroll: Ta deg sammen! Selvkontroll innebærer Evne til å se alternativ adferd dvs fleksibilitet i respons foran et stimuli Evne til å forandre oppmerksomhet avhengig av konteksten Evaluering av konsekvensene Nok arbeidshukommelse Vurdering av negative utfall Effekt av tid

Tvangsmessig bruk Everitt 2014 Everitt 2014 Rottene fikk 50% av gangene elektrisk shock da de søkte etter kokain. De som hadde brukt i en begrenset periode ga opp fort, mens av de som hadde brukt lenge ca 20% ga ikke opp til tross for straff. Disse hadde gjennomgående lav serotonin i hjernen og behandling med SSRI doseavhengig reverserte tvangsmessig søken etter kokain hos denne 20%. Hos mennesker har det kun akutte forbigående effekter. Dette henger sammen med nedregulering av kontrollfunksjon i preforntalkortex som en konsekvens av inntak av rusmidler. De som får kraftigere forandringer i PFC er de som blir de tvangsmessige brukere Everitt 2014

Vurdering av negative utfall- Feilkontroll i Anterior Cingulate Cortex (ACC) Kontroll av motorisk adferd Signaliserer behov for oppmerksomhet ved fare for feil eller feil, bevisst elle ubevisst Forutsetter konsekvenser og tilpasser adferd Setter i gang korrigerende mekanismer Regulert av motivasjonen. Medial prefrontal cortex: lesjoner gjør at individer blir apatiske og ikke bryr seg om konsekvensene av sine handlinger. ACC selv-monitorering av motorisk adferd. Varsel om fare for feil eller feil. Kontinuerlig motivasjonell evaluering og ”executive guidance” (Luu). (Carter funksjonell MRI) . ”Flanker task”: pil hø eller ve som ledsages av annen pil (hø/ve) som skal ignoreres (congruent or incongruent distractors). Responsen er å trykke på hø eller ve knapp. Signal for å få oppmerksomheten (Van Veen) C. Carter. Science 1998

Alkoholeffekter på ERN – Error Related Negativity Korrekt utført motorisk handling Feil utført motorisk handling eller konflikt Uten alkohol Redusert dybde ERN Med 0,4 promille Flere feil

Oversensitive for belønning lite sensitive for tap/uheldig utfall/straff (rusmisbrukere)

Rusmidler og effekter på feilkontroll Svekket feilkontroll ved akutt inntak for alkohol, dempende og stimulerende rusmidler Misbruk av stimulerende rusmidler viser spesiell tydelige effekter på ACC med rigiditet i adferd og vanskelig for å stoppe/kontrollere adferd (stroop task for eks) Kronisk bruk fører til dårligere feilkontroll også utenom rusepisoder Dårlig evne til å forutse negative konsekvenser

Impulsivitet Individer med avhengighetsproblemer viser større impulsivitet Er det bare en selektering av impulsive individer eller i hvilken grad kan rusmiddelbruk i seg selv påvirke impulsivitet?

Dyremodeller sukkervann Liten umiddelbar belønning Stor forsinket belønning Liten umiddelbar belønning sukkervann

Impulsivitet Mange ulike sider Response inhibition (exempel Go-noGo) Cognitiv impulsivitet (ikke samler nok informasjon før man bestemmer seg) Delay discounting

Cognitiv impulsivitet

Diskontering av fremtidige goder Belønningsverdi få tilbake autorisasjon preferanseskifte rusmiddelinnta k tid

Diskontering av fremtidige goder Belønningsverdi få tilbake autorisasjon rus tid

Hypofrontalitet Rusmiddelavhengighet gjør det lettere å velge umiddelbare gevinst ved å ta mindre hensyn til fremtidig tap. Man blir mer sensitive for belønning og tar ikke konsekvenser av straff/tap Økt diskontering av fremtidige goder