Apati Årsaker og behandlingsmuligheter Ulrike Sagen, PhD Overlege ved seksjon for alderspsykiatri Psykiatrisk klinikk, Sykehuset Telemark HF Fjernundervinsning i alderspsykiatri

Apati – årsaker og behandlingsmuligheter Disposisjon ► Definisjon ► Årsaker ► Forekomst ► Konsekvenser ► Behandlingsmuligheter

Definisjon Over 2000 år siden: Stoikerne Apathes: (a-) uten (pathos) lidenskap Eneste vei til et dydig og lykkelig liv Tilstander med sterke følelser forhindrer klar tenkning og dermed fører de mennesker til irrasjonal adferd

Definisjon århundre: Renessanse Humanistene (Erasmus, Vives) Apati: Frihet fra lidenskap

Definisjon Tidlig 19. århundre Apati: ”State of non-reactivity”, (både fysisk og psykisk) ”Adynamisk stupor”, ”Apathie affective”, ”Apathie intellectuelle”, ”Unempfindlichkeit”

Definisjon 1991: R. S. Marin Apati: Psykiatrisk syndrom ► Hovedsymptom:  Manglende motivasjon ► 3 elementer:  Endret adferd, kognisjon og emosjoner 2000: S. E. Starkstein ► DSM lignende diagnostiske kriterier

2009: Konsensus om diagnostiske kriterier AFB (Association Française de Psychiatrie Biologique), EPA (European Psychiatric Association), EADC (European Alzheimer’s Disease Consortium) og eksperter fra Europa, Australia og Nord-Amerika Apati: kriterium A, B, C og D er oppfylt A.Tap av/mangel på motivasjon sammenlignet med pasientens tidligere funksjon eller det som er vanlig i pasientens aldersgruppe i pasientens kultur B.Forekomst av minst 1 symptom fra 2 eller 3 av følgende kategorier - i minst 4 uker, mesteparten av dagen:

Diagnostiske kriterier, forts. B1 Mangel på/redusert målrettet adferd ► Mangel på selv-initiert adferd ► Manglende respons på stimuli fra omgivelsene B2 Mangel på/redusert målrettet kognitiv aktivitet ► Mangel på spontane ideer og nysgjerrighet ► Mangel på ideer/nysgjerrighet som respons på omgivelsene B3 Mangel på/redusert emosjon ► Mangel på spontane emosjoner ► Mangel på emosjonell respons på omgivelsene

Diagnostiske kriterier, forts. C.Symptomer A-B fører til klinisk signifikant funksjonstap D.Symptomer A-B ikke direkte følge av fysiske lidelser, redusert bevissthetsnivå eller direkte fysiologisk følge av en substans Robert P, Onyke CU, Leentjes AFG, Dujardin K, Aalten P, Starkstein S, et al. Proposed diagnostic criteria for apathy in Alzheimer’s disease and other neuropsychiatric disorders. European Psychiatry 24 (2009)

Målrettet adferd Levy R, Dubois B. Apathy and the functional anatomy of the prefrontal cortex-basal ganglia circuits. Cereb Cortex 2006 Jul;16(7): Intensjon Valg av mål Planlegging Initiering - gjennomføring Handling Resultat Evaluering Sammenligning Interne og eksterne stimuli

Symptom eller syndrom? Begge deler! ► Syndrom: Konsensus-kriteriene ► Symptom: Apati som symptom ved ulike sykdommer Apati som diagnose finnes ikke i nåværende psykiatriske klassifikasjonssystemer

Apati eller ikke? ► Personlighet ► Myalgisk encefalopati (ME) ► Fatigue ► Asteni ► Apati ved feber utmattelse utmattelse normal aldring normal aldring ► Medikament utløst ► SSRI ► Sedativa ► Nevroleptika (akinesi) ► ECT

Apathy Evaluation Scale (AES) K - Jeg er interessert i ting A - Jeg får gjort ting i løpet av dagen K - Det er viktig for meg å komme i gang med ting på egen hånd K - Jeg er opptatt av å oppleve nye ting K - Jeg er interessert i å lære nye ting A - Jeg yter en innsats ift ting E - Jeg nærmer meg livet med intensitet K - Det er viktig for meg å gjøre meg ferdig med det jeg holder på med A - Jeg bruker tid på å gjøre ting som interesserer meg A - Noen må fortelle meg hva jeg skal gjøre hver dag K - Jeg er mindre opptatt av problemene mine enn jeg burde være A - Jeg har venner K - Det er viktig for meg å være sammen med venner E - Jeg blir glad når det skjer noe hyggelig O - Jeg har en god forståelse for mine problemer K - Det er viktig for meg å få gjort det jeg skal i løpet av dagen O - Jeg tar initiativ O - Jeg er motivert/har motivasjon A = adferdK = kognitivE = emosjonellO = annet

Årsaker Apati som en psykologisk reaksjon ► Endringer i psykososiale og miljømessige faktorer  Deprivasjon ► Innleggelse på sykehjem, fengselsopphold ► Innvandre som er utenfor miljø med eget språk og kultur ► Barn som er atskilt fra foreldrene  Katastrofer (jordskjelv, flom, krig, flyktlingleir, konsentrasjonsleir)  Overgang til nye stadier i livet (barna flytter, bli pensjonist, venner dør)

Årsaker Apati som en psykologisk reaksjon (forts.) ► Biologiske endringer  Eks.: dårlig hørsel, nedsatt syn

Årsaker Apati som symptom ved psykiske lidelser ► Depresjon  Eldre deprimerte pasienter viser oftere enn yngre symptomer på apati, psykomotorisk hemning  Vanskelig differensialdiagnose ► Schizofreni  ”Avflatet affekt”, negative symptomer  Apati/manglende interesse er hovedproblem ved behandling av schizofreni

Årsaker Apati som symptom ved psykiske lidelser (forts.) ► Demenser  Alzheimer demens (AD)  Frontallapsdemens  Vaskulær demens  Lewy Body Demens  Subcortikale demenser ► Mb. Parkinson, Mb. Huntington

Årsaker Apati som symptom ved psykiske lidelser (forts.) ► Kronisk bruk av rusmidler  Hasj/marihuana  Kokain/amfetamin  Alkohol

Årsaker Apati som symptom ved nevrologiske lidelser ► Mb. Parkinson ► Encefalopatier  Anoksiske encefalopatier  Lever- og nyresvikt, medikamenter ► Delir ► Korsakoff syndrom ► Hjerneslag ► Frontallappssyndrom ► Traumatisk hjerneskade ► Hjernesvulster

Årsaker Apati som symptom ved annen somatisk lidelse ► Eldre med hypertyreose ► Hypo- og pseudohypoparatyreoidisme ► Vitamin B12-mangel ► HIV

Patofysiologi Frontal cortex og basalgangliene Frontal cortex Wikipedia Basalganglia Globus pallidus Talamus Substantia nigra Cerebellum

Patofysiologi Prefrontal cortex ► Dopaminsensitive nevroner ► Oppmerksomhet ► Langtidshukommelse ► Eksekutivfunksjoner  Vurdere positiv/negativ, bra/bedre/best  Forstå fremtidige konsekvenser av handlinger  Planlegging  Undertrykke sosial uakseptabel adferd  Initiativ, drive Basalgangliene ► Transmitter: GABA og dopamin ► Motorisk og ikke-motorisk kontroll ► Viktig del av den eksekutive delen av hjernen

Patofysiologi Dysfunksjon i baner mellom prefrontal cortex og basalgangliene ► Orbito-medial prefrontal cortex // Ventral striatum/limbisk system:. ► Dorso-lateral prefrontal cortex // Nc. Caudate:. ► Globus pallidus, talamus bilat. // Frontal cortex:.

Patofysiologi Dysfunksjon i baner mellom prefrontal cortex og basalgangliene ► Orbito-medial prefrontal cortex // Ventral striatum/limbisk system: Emosjonell-affektive symptomer ► Dorso-lateral prefrontal cortex // Nc. Caudate: Kognitive symptomer ► Globus pallidus, talamus bilat. // Frontal cortex: Redusert selv-generert adferd

Patofysiologi ► Lokalisasjon og størrelse av skade eller nevronal dysfunksjon er avgjørende for symptomatologi - ikke etiologi

Forekomst ► Alvorlig depresjon % ► Schizofreni30 – 50% ► Alzheimer sykdom  Poliklinisk %  Normalbefolkning % ► Mild kognitiv svikt 3%* ► Demens 17%* ► Kontrollgruppe1%* ► Vaskulær demens 34% ► Lewy Body demens22% Onyike CU, Sheppard JM, Tschanz JT, Norton MC, Green RC, Steinberg M, et al. Epidemiology of apathy in older adults: the Cache County Study. Am J Geriatr Psychiatry 2007 May;15(5):

Forekomst ► Frontallappslesjoner % ► Hjerneslag % ► HIV30 – 50% ► MS 21% ► Traumatisk hjerneskade % ► Post-anoksisk encefalopati80% ► Mb. Parkinson (PD) % ► Mb. Huntington % ► Sykehjemspasienter >80%

Konsekvenser Apati en kronisk tilstand, assosiert med: ► Nedsatt ADL funksjon ► Dårligere prognose av underliggende sykdom ► Dårligere behandlingsrespons og -compliance ► Dårligere rehabiliteringsresultater ► Sosial isolasjon ► Stor belastning for pårørende

Bio-psyko-sosial tilnærming ► Emosjonelle aspekter ► Kognitive aspekter ► Adferd Behandlingsmuligheter

Biologisk: ► Medikamentell behandling  Kolinesterasehemmere (demens, hjerneslag)  Sentralstimulerende medikasjon (demens, PD, depresjon, hjerneslag)  Dopaminerg medikasjon (PD, hjerneslag)  Atypiske nevroleptika (schizofreni, depresjon)  Andre (Ginko biloba ved demens) Behandlingsmuligheter

Psyko-sosial: ► Ikke-medikamentell behandling  Miljø ► Stimuli, struktur (demens), musikkterapi (demens) ► Tilrettelegging (demens, hjerneslag)  Følelsesorienterte metoder (demens)  Kognitive metoder, psyko-edukasjon (demens)  Adferdsterapi (demens, schizofreni, hjerneslag)  Aktivitet (demens) Behandlingsmuligheter

► Forholdsvis få behandlingsstudier  2 meta-analyser  Randomiserte kontrollerte studier (RKT)  Åpne studier (ÅS)  Kasuistikker ► Studiekvalitet ofte utilfredsstillende  Metode  Styrke  Randomisering  Rapportering av resultater ► Mest studier av demens pasienter  Behandling av demens og relaterte symptomer ► Apati ofte ikke primært endepunkt Behandlingsmuligheter

Behandlingsmuligheter Apati ved demens Medikamentell behandling

Behandlingsmuligheter Apati ved demens Kolinesterasehemmere Metrifonat mg/d i 26 uker Metaanalyse (n=672) Bedring av apati: Minst 30% reduksjon i NPI skårer* Cummings JL, Nadal A, Masterman D, Cyrus P: Efficacy of metrifonate in improving the psychiatric and behavioural disturbances of patients with Alzheimer’s diesease. J Geriatr Psychiatry Neurol 2001;14: Galantamin (Reminyl) mg/d i 13, 22 og 26 uker Metaanalyse (n=2033) Ingen signifikant forskjell til placebo** Herrman N, Rabheru K, Wang J, Binder C: Galantamine treatment of problematic behaviour in Alzheimer’s disease: Post- hoc analysis of pooled data from three large trials. Am J Geriatr Psychiatry 2005;13: *Apati primært endepunkt **Apati ikke primært endepunkt NPI: Neuropsychiatric Inventory

Behandlingsmuligheter Apati ved demens Kolinesterasehemmere Donezepil (Aricept) 5-10 mg/d ► Bedring av apati:  4 RKT (n total =569)*NPI, sign. reduksjon  2 ÅS (n total =187)* NPI reduksjon  1 kasuistikk (n=7)*NPI bedring i 4/7 pasienter ► Effekt lik placebo:  2 RKT (n total =361)*NPI, AS ► Hos 30% bedring, hos 10% forverring:  1 ÅS (n=70)*NPI *Apati ikke primært endepunkt

Behandlingsmuligheter Apati ved demens Kolinesterasehemmere Rivastigmin (Exelon) 3-12 mg/d ► Bedring av apati:  1 RKT (n=120)*NPI. Signifikant?  2 ÅS (n total = 184)*NPI ca 60% reduksjon  1 ÅS (n=2119)**CGI-C ca 60% reduksjon ► Ikke bedring:  1 ÅS (n=696)*NPI *Apati ikke primært endepunkt ** Apati primært endepunkt CGI-C: Clinical Global Impression of Change scale

Behandlingsmuligheter Apati ved demens Sentralstimulerende medikasjon Metylfenidat (Concerta) mg/d Effekt på apati, men ikke på kognisjon* ► Bedring:  1 RKT (n=13)**AES  1 ÅS (n=27)**SANS: bedring av neg sympt  1 kasuistikk (ntotal=1)**AES 60 -> 49 ► Ikke bedring:  1 kasuistikk (n=2)**AES * Dolder CR, Davis LN, Mc Kinsey J. Use of Psychostimulants in Patients with Dementia (October). Ann Pharmacother Aug 24. [Epub ahead of print] ** Apati primært endepunkt SANS: Scale for the Assessment of Negative Symptoms

Behandlingsmuligheter Apati ved demens Ginko biloba ekstrakt ► 1 RCT (n=400)*  Signifikant bedring hos sykehjemspasienter *Apati ikke primært endepunkt

Behandlingsmuligheter Apati ved demens Ikke medikamentell behandling Multi-sensorisk stimulering 3 RKT (n total = 217) ► økt selv-initiert adferd, liten effekt Følelsesorientert omsorg (Emotional oriented care) RKT (n=146) ► Stress-reduksjon, styrking av selvfølelse gjennom ulike emosjons- orienterte teknikker – liten effekt Donepezil vs. Donepezil + Kognitiv kommunikasjon RKT (n=54) ► Diskusjonsgruppe, psyko-edukativ tilnærming, gjenfortelling av livshistorie ► Ingen forskjell mellom gruppene

Behandlingsmuligheter Apati ved demens Ikke medikamentell behandling Aktivitets-terapi RKT (n=37) ► effekt av strukturert og ikke-strukturert aktivitet Musikkterapi RKT (n=32) ► størst effekt av live musikk Sjekkliste Kasuistikk (n=3) ► God effekt, vedvarte etter behandlingsslutt Lane-Brown, AT and Tate, RL (2009). Apathy after acquired brain impairment: A systematical review of non-pharmacological intervetions. Neuropsychological Rehabilitation, 19: 4,

Behandlingsmuligheter Apati ved depresjon Sentralstimulerende medikasjon Metylfenidat (Concerta) Har vist i flere studier (ÅS og kasuistikker) å kunne redusere apati målt ved AES  Kasuistikker (n=3) mg Metylfenidat/d  AES: 57 -> 31; 60 -> 37; 51 -> 31 etter 4 uker  Eks.: Tillegg av 18-54mg Metylfenidat viste effekt på apati hos pas med avorlig depresjon (etter 4 mislykkede behandl. m/antidepr.), men ikke på depresjon Treatment of apathy with Methylphenidate Padala PR, Burke WJ, Bhatia SC, et al. J Neuropsychiatry Cin Neurosci 2007, 19:81-83

Behandlingsmuligheter Apati ved depresjon Atypiske antipsykotika Olanzapin (Zyprexa)  ÅS (n=20)  AES  Olanzapin (5,4 mg +/- 2,8 mg/d) reduserte apati hos pasienter på SSRI som var i full remisjon etter en alvorlig depresjon Olanzapine in the treatment of apathy in previously depressed participants maintained with selective serotonine reuptake inhibitors: an open-loabel, flexible dose study Marangell LB, Johnson CR Kertz B, et al. J Clin Psychiatry 2002, 63:

Behandlingsmuligheter Apati ved schizofreni Atypiske antipsykotika ► 7 RKT (n total =3302) rapporterer effekt av atypiske antipsykotika på negative symptomer, inkl. apati (Olanzapin, Risperidon, Klozapin)  Multisenter open label RKT (n=235)  SANS  Olanzapin (12,2 mg +/- 5,8 mg/d): større reduksjon av apati enn Risperidon (4,9 mg +/- 2 mg/d) A randomized 1-year follow-up study of olanzapine and risperidone in the treatment of negative symptoms in outpatients with schizophrenia Alvarez E, Ciudad A, Olivares JM, et al. J Clin Psychopharmacol 2006, 26:

Behandlingsmuligheter Apati ved schizofreni Typisk nevroleptikum -> Olanzapin Pasienter n=10 Kontrollgruppe n=10 Undersøkelse før og 2 uker etter omlegging til Olanzapin ► Visuelle stimuli -> forventning om belønning belønning ► Økt aktivering av ventral striatum/ nc accumbens område hos kontrollgruppen og pasienter etteromlegging til Olanzapin

Behandlingsmuligheter Apati ved schizofreni ► og til raskere reaksjonstid Reward system activation in schizophrenic patients switched from typical neuroleptics to olanzapine Schlagenhauf F, Juckel G, Koslowski M, Kahnt T, Knutson B, Dembler T, Kienast T, Gallinat J, Heinz A. Psychopharmacology (Berl) Mar;196(4):

Behandlingsmuligheter Apati ved schizofreni AdferdsterapiForsterkning/Reinforcement RKT (n=40) Hospitaliserte pasienter med varierende grad av schizofreni ► Personlig hygiene ► Sosial interaksjon ► Adekvate handlinger ifm arbeid Etter 3 måneder var pasienter som hadde fått adferdsterapi mindre apatiske enn kontrollgruppen Schaefer HH, Martin PL. Behavioural therapy for ”apathy” of hosptalized schizophrenics. Psychological reports 1966, 19,

Behandlingsmuligheter Apati ved Mb. Parkinson Sentralstimulerende medikasjon Metylfenidat (10 mg/d) ► 1 Kasuistikk (n=1) ► Motivasjon og initiativ forbedret (UPDRS item 4 og observasjon) DopaminagonisterLevodopa ► 1 ÅS (n=51) ► Signifikant bedring av apati målt v/ Apathy Scale (AS) Methylphenidate treats apathy in Parkinson’s disease UPDRS: Unified Parkinson’s disease rating scale Catterjee A, Fahn S. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2002;14: Motivation, reward and Parkonson’s disease: influence of dopatherapy Czernecki V, Pillon B, Houeto JL, Pochon JB, Lewy R, Dubois B. Neuropsychologia 2002;40:

Behandlingsmuligheter Apati ved hjerneslag ► Review 2010 Jorge RE, Starkstein SE, Robinson RG Apathy following stroke Can J Psychiatry Jun;55(6):  Anekdotiske kasuistikker, f. eks. ► Dopaminagonister ► Sentralstimulerende

Behandlingsmuligheter Apati ved hjerneslag Sentralstimulerende medikasjon Metylfenidat (Concerta) ► Kasuistikk (n=3) ► Apati skala NPI ► 10-12,5 mg metylfenidat/d reduserte apati  Scorereduksjon: 16 -> 3; 18 -> 2; 20 -> 6 ► Umiddelbar effekt Apathy due to cerebrovascular accidents successfully treated with methylphenidate: a case series Spiegel DR, Kim J, Greene K, Conner K, Zamfir D. J Neuropsychiatry Clin Neurosci (2):

Behandlingsmuligheter Apati ved hjerneslag Dopaminagonister Ropinirol (Requip) ► Kasuistikk (n=1) Pasient med alvorlig apati etter cerebralt infarkt i prefrontal cortex ► Bedring av spontanitet og språk ► Økt blood flow i prefrontal cortex og basalganglia Successful treatment of post-stroke apathy by the dopamine receptor agonist ropinirole Kohno N, Abe S, Tovada G, Oguro H, Bokura H, Yamaguch S. J Clin Neurosci Jun;17(6): Epub 2010 Apr 8.

Behandlingsmuligheter Apati ved hjerneslag Adferdsterapi Sjekkliste og Neuropager Kasuistikk (n=1) ► Kombinasjon av sjekkliste og en calling pasienten har på seg. Callingen gir et signal når aktiviteter skal utføres (mnemo-teknikk) ► Pasienten klarte å gjennomføre ønskede aktiviteter External cueing systems in the rehabliltation of executive impairments of action Evans, JJ, Emslie H, Wilson BA. Journal of the International Neuropsychological Society, 4(4), ( )

Behandling Konklusjon Antall studier og kvaliteten av studiene tillater ikke entydige konklusjoner eller anbefalinger ► Flere medikamentelle og ikke medikamentelle tilnærminger virker lovende ► Bio-psyko-sosial tilnærming – Skreddersy behandlingen!

Oppsummering Apati ► er en tilstand med redusert motivasjon, redusert selv- initiert aktivitet, forstyrret kognisjon og følelser rundt målrettet adferd ► er forårsaket av dysfunksjoner i baner mellom frontal cortex og basalganglier ► forekommer ved en rekke nevro-psykiatriske lidelser ► har alvorlige konsekvenser ► Mer forskning på behandling trengs – men både farmakologisk og ikke-farmakologiske metoder har vist lovende resultater

Takk for oppmerksomheten! Foto: Carsten Stolzenbach