Klinisk kontrollert legemiddelutprøvning Legemidler Behandlingstid Pasientene Måleinstrumenter Informert samtykke Formelle tillatelser
Legemidler ved Alzheimers sykdom Acetylkolinesterasehemmere Donepezil (Aricept), rivastigmin (Exelon), galantamin (Reminyl) Glutamatantagonist (blokade av NMDA reseptor) Memantin (Ebixa) Reseptfrie midler Gingko Vitamin E
Behandlingstid – Alzheimers sykdom Ingen kur Progressiv sykdom Ulike symptomer på ulike tidspunkt
Symptomer ved Alzheimers demens Kognitive symptomer (tidlig) Oppmerksomhetssvikt Hukommelsessvikt Språksvikt Visuo-spatial svikt Forståelsessvikt Generell intellektuell svikt Psykiatriske symptomer (midt i forløpet) Endret atferd Depressivt/angst syndrom Psykotisk syndrom Motoriske symptomer (sent)
Pasientene - Alzheimers sykdom Hvor ”ren”diagnose, dvs uten CVS Hvor godt fungerende Grad av demens Symptomer Forståelse av deltagelsen Tillegg av somatisk sykdom? Representativitet vs fare for bivirkninger
Måleinstrumenter – Alzheimers sykdom Endepunkt eller surrogat mål Måleinstrumenter sensitiv til endring? bedring, stabilisering, redusert forverring ? Måleinstrumenter spesifikke for Alzheimers sykdom? Globalt Kognisjon, spesielt hukommelse Atferd ADL Kovariabler: kjønn, alder, genetikk (ApoE polymorfisme), grad av demens etc.
Vitamin E og Selegelin 340 pasienter med Alzheimers sykdom, behandlet i 2 år Endepunkt= død, sykehjemsinnleggelse eller CDR 3 (total hjelpeløshet) Placebo Selegelin Vitamin E Vit E+Selegelin 526 dager +215 +230 +145 Sano et al. NEJM 1997; 17: 121-22.
Global change: CGI-C, Intention To Treat (ITT) Number Needed To Treat (NNT) = 100%/60-38 = 5 Number of responders 10 20 30 40 50 60 70 Week 4 Week 12 * ** 48 34 38 Memantine (10 mg/day) Placebo In the overall ITT study population, significantly more patients treated with memantine responded to treatment that those treated with placebo. At the 12-week endpoint, significantly more patients treated with memantine responded to treatment that those treated with placebo (p= 0.0002, stratified Wilcoxon test for overall comparison). Moreover, memantine provided early benefits, and statistical significance was achieved early in the study. The difference between groups was apparent as early as week 4 (p=0.006, stratified Wilcoxon test for overall comparison). Similar results were obtained in the AD sub-group analysis. *p=0.006; **p=0.0002 stratified Wilcoxon test (n=166) Winblad & Poritis 1999 (pasienter innlagt I sykehjem)
MMS Orientering Hukommelse Oppmerksomhet Maximum Mini Mental Status 5 3 Mini Mental Status Orientering *Hvilken (dato, dag, måned, år, årstid) er det ? *Hvor er du (sted, gate, by, land, fylke, etasje)? Hukommelse *Gjenta og husk tre ord (ost, sykkel, bok) Oppmerksomhet *Tell balengs fra 100 ved å trekke fra 7, eller stav ordet SVERD baklengs Functional disability is usually linked to a decline in cognitive functioning. However, the prime marker for AD is cognitive decline and this should always be evaluated. Standard, structured tests should be used to assess cognition. Two tests that can easily be deployed in the primary care setting are: *Mini Mental State Examination (MMSE) *Clock Draw Test (CDT) Mini Mental State Examination The next two slides will present the MMSE. The MMSE is a short collection of cognitive tests examining: orientation, memory, attention, recall and language. It is simple and easy to use and involves the patient completing a number of tests (see Slides 19 and 20). Scoring: 24 to 30 is considered normal; below 24 indicates a degree of cognitive decline (mild = 21 to 23, moderate = 11 to 20 and severe = 0 to 10). The score is influenced by a number of factors, including: years of schooling (normal individuals with 9 years of schooling have an MMSE score of 29, with 58 years, 26, and with 04 years, 22) and cultural background (the statement 'Close your eyes', for example, signifies death in the Chinese culture). Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. Mini Mental State: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. Reproduced by kind permission of J Psychiatr Res 1975;12:189198, (Elsevier Science). Folstein et al 1975, Norsk versjon Engedal og Haugen 1984
MMS, fortsetter Hukommelse Språk, forståelse og romoppfatning Maximum 3 2 1 Total 30 Hukommelse *Kan du huske navn på de tre tingene? Språk, forståelse og romoppfatning *Navn på blyant og klokke *Gjenta “aldri annet enn om og men” *Tre fase kommando *Les og utfør LUKK ØYNENENE DINE *Skriv en setning *Kopier denne tegningen Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. Mini Mental State: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. Reproduced by kind permission of J Psychiatr Res 1975;12:189198, (Elsevier Science). Folstein et al 1975, Engedal og Haugen 1984
Donepezil vs placebo NNT 100%/25-8 = 5,5 eller skal også redusert andel med forverring være mål for effekt? 8% 50% 42% Placebo Donepezil 5 mg pr. dag 15% 65% 20% Donepezil 10 mg pr. dag 25% 56% 19% Betydelig forbedring (7 poeng ADAS-cog) Forverring Forbedring eller ingen forverring (0 poeng ADAS-cog) Omarbeidet etter data gitt i: Rogers SL, Farlow MR, Doody RS, Mohs RC, Friedhoff LT, et al., A 24-week, double-blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer’s disease, Neurology 50, January 1998, 136 - 145.
Nordic family impact study (donepezil vs placebo) MMS (Winblad, Engedal, Soininen et al, 2001) 52 36 24 12 p=0.053 P<0.001 p=0.019 p=0.001 Clinical improvement decline Baseline donepezil n= 135 127 121 104 91 (135) placebo n= 137 128 120 105 98 (137) Endpoint -3 -2.5 -2 -1.5 -1 -0.5 0.5 1 1.5 2 2.5 Study week LS mean change from baseline (±SE) Donepezil Placebo
Rivastigmin vs placebo Atferdsmessige og psykiatriske symptomer ved demens) APSD ved AD –4.0 –3.5 –3.0 –2.5 –2.0 –1.5 –1.0 –0.5 *** *** Bedring *** *** Endring * * Slide 30: Exelon® on Behaviour: significant reduction of symptoms in nursing home AD patients An open-label study in moderate to severe AD patients residing in nursing homes was conducted to evaluate the efficacy of Exelon® on behavioural and psychiatric symptoms (Cummings et al., 2000). These patients presented with severe behavioural and psychiatric disturbances (mean Neuropsychiatric Inventory [NPI] 13.7), had significant co-morbidities and the majority were taking multiple medications. Symptoms were assessed using the 12-item NPI (Cummings et al., 1994) Nursing Home scale – an instrument completed by caregivers designed specifically to assess behaviour in dementia. After 26 weeks of treatment with Exelon® symptoms showing significant improvement included aberrant motor behaviour, agitation, anxiety, delusions, hallucinations, irritability, and night-time behaviour, (Cummings et al., 2000). The overall reduction in the NPI score was 2.50 points (15%), with 47% of patients with behavioural symptoms at baseline having a reduction of >30% in their NPI score, which is the magnitude of benefit expected to see with an antipsychotic drug. Cummings et al 2000
Behaviour & function: D-test items Percentage of patients with dementia who improved in their ability to carry out D-test items, TPP analysis (n=151), p<0.05 10 20 30 40 50 60 2 3 4 5 6 9 13 14 Frequency of improvement (%) Ability to take a shower or bath Ability to dress Ability to use the toilet Group activities Hobbies/interests Ability to stand up Ability to move Ability to wash Functional improvement with memantine was also reflected by the modified D-test. For each one of the 16 items, response rates were greater in the memantine group. Response rates reached statistical significance in the 8 items shown in the graph (p<0.05). These items were significantly improved also in the AD sub-group. Memantine Placebo Winblad & Poritis 1999
Galantamin vs placebo Min/døgn til assistanse i ADL (6mnd) * g (n = 165) Change from baseline in daily time spent assisting with ADL (min) P (n = 160) * p < 0.05 s baseline Note: At 6 months the changes in time spent assisting with ADL was not significantly different from baseline, i.e. time spent was maintained at baseline levels.
Informert samtykke For å samtykke må man forstå Grad av demens Utforming av informasjonsbrev Kan andre samtykke på vegne av…? Verge/hjelpeverge? Pårørende? Kan prosjektet ”gå i vasken” pga manglende samtykke?
Informert samtykke Prinsipielt skal alle som deltar i medisinsk forskning, etter å ha mottatt informasjon om eventuelle bivirkninger gi sitt utrykkelige samtykke. Personer med mengelende eller redusert samtykkekompetanse kan delta i medisinsk forskning bare dersom ulempene er minimale og forskningen kan føre til fordeler for dem selv eller gruppen de representerer. Verken helsepersonell, pårørende, hjelpeverge eller verge kan samtykke på vegne av en pasient med redusert samtykkekompetanse.
Formalia Tilråding fra regional komite for medisinsk forskningsetikk (REK) Tillatelse fra Personvernombudet / Datatilsynet Tillatelse fra Legemiddelverket Melding til Helsedepartementet, via REK om Biobank Melding til Helsedepartementet dersom biologiske prøver skal føres ut av landet Angivelse av inntekt/lønn fra sponsor til utprøver
Pasientrettighetsloven Paragraf 4-6 ”Dersom en myndig person ikke har samtykkekompetanse, kan den som yter helsehjelp ta avgjørelse om helsehjelp som er av lite inngripende karakter med hensyn til omfang og varighet. Pasientens nærmeste pårørende kan samtykke til helsehjelp som ikke er omfattet av første ledd. Annen helsehjelp kan gis hvis det anses å være i pasientens interesser, og det er sannsynlig at pasienten ville ha gitt tillatelse til slik hjelp. Det kan innhentes informasjon fra pasientens pårørende for å avgjøre hva pasienten ville ha ønsket. Helsehjelp etter første og annet ledd kan ikke gis dersom pasienter motsetter seg dette, med mindre annet følger av særlige bestemmelser”
Pasientrettighetsloven Paragraf 4-7 ” Pasient som er umyndiggjort etter lov av 28 november 1898, skal i så stor utsterkning som mulig selv samtykke til helsehjelp. Dersom dette ikke er mulig, kan vergen samtykke på vegne av den umyndiggjorte”
Pasientrettighetsloven Paragraf 4-8 ”Den som yter helsehjelp, kan i samråd med annet kvalifisert helsepersonell samtykke til helsehjelp for pasienter som mangler samtykkekompetanse og som ikke har nærmeste pårørende”
Vergemålsloven av 1927 En verge eller hjelpeverge kan ikke Gi tillatelse til tvangsinngrep Gi samtykke til tvangsinnleggelse under psykisk helsevern Samtykke på vegne av pasienten til å delta i forskningsprosjekter