Assistentlege, Mikrobiologisk institutt, Rikshospitalet, Oslo Antibakterielle midlers virknings- og resistensmekanismer samt problemer knyttet til resistensutvikling Truls Leegaard Assistentlege, Mikrobiologisk institutt, Rikshospitalet, Oslo truls.leegaard@rikshospitalet.no
Hvorfor er det viktig å vite noe om antibiotika Fordi det er de legemidlene som har størst innvirkning på leveladeren i verden, foruten bedrede livsbetingelser generelt som f.eks. god mat. Moderne medisin ville ikke eksistert uten ingen transplantasjoner eller andre avanserte operasjoner. Ingen kreftbehandling Ingen dialyse
Vellykket behandling! Før man går inn på den spesifikke cellulære mekanismen som gjør at antibiotika virker bør man være klar over at en rekke andre forutsetninger bør være til stede for en vellykket behandling.
Nødvendige faktorer for en vellykket kort antibiotikabehandling
Graden av antibiotikapenetrasjon til infeksjonsstedet er viktig for bakteriologisk effekt M M M M M M M b M M M M M M M M M M Bakterier, som f.eks pneumokokker, samler seg i klynger i det interstitielle rom b b b b M M b M b-laktam antibiotika befinner seg stort sett i det interstitielle rom M M M M M M Makrolidantibiotika akkumuleres stort sett intracellulært
Gram-positiv cellevegg Kapselpolysakkarid (Antifagocytært, bestemmer serotypen) C-polysakkarid (Celleveggspolysakkarid – felles for alle pneumokokker) Lipoteikoinsyre Stammepeptid Bropeptider PBPer (Penicillinbindende proteiner) Andre proteiner Cytoplasma-membran
Gram-negativ cellevegg ß-laktamantibiotikamolekyler Poriner LPS = endotoksin (Den toksiske, lipofile enden (core) integrert i lipidmembranen, polysakkarid sidekjeden, O-antigenet, stikker ut) Yttermembran Periplasmisk rom med tynt peptidoglykanlag og BL PBPer (Målmolekyl for alle ß-laktamantibiotika) Innermembran Cytoplasma
No. strains inhibited at indicated MIC Breakpoints and MIC distributions Breakpoints No. strains inhibited at indicated MIC Susceptible Resistant Increasing MIC (mg/L)
No. strains inhibited at indicated MIC Breakpoints and MIC distributions Breakpoints No. strains inhibited at indicated MIC Increasing MIC (mg/L)
Typer av tid-drapskurver in vitro Log CFU/ml Drap minimalt konsentrasjon-avhengig f.eks. beta-laktamer Control 1 x MIC 4 x MIC 8 x MIC 16 x MIC Viser sammenhengen mellom graden av drap i forhold til konsentrasjonen og tid. Det finnes to hovedtyper av tid-drapskurver. Timer
Typer av tid-drapskurver in vitro Log CFU/ml Drap tydelig konsentrasjon-avhengig f.eks. aminoglykosider & fluor-quinoloner Control 1 x MIC 4 x MIC 8 x MIC 16 x MIC Hours
Antibakteriell effekt Parameter Midler Tid over MIC Penicilliner, cefalosporiner, karbapenemer, aztreonam, erytromycin, klindamycin, vankomycin 24-timers AUC/MIC Aminoglykosider, fluorkinoloner, metronidazol, azitromycin, tetracykliner, quinpristin/dalfopristin Cmax/MIC Aminoglykosider, fluorkinoloner, metronidazol Hvordan man doserer er viktig for resultatet. Det vil si: hvor mye og hvor ofte. Fortsatt mye ukjent, og det fortsatt forbausende få studier som har studert sammenhengen mellom reell klinisk suksess og de farmakokinetiske og farmakodynamiske parametrene. Det samme gjelder for den mikrobiologiske siden. Man vet f.eks bare delvis om de brytningspunktene man setter hvirkelig reflekterer den kkliniske virkelighet.
Etest for ESBLs Cefotaxime Cefotaxime + clavulanate
and Norway 1997 (kg/1000 inhabitants) Antibiotic sales (outpatients) in the EU, Iceland and Norway 1997 (kg/1000 inhabitants) Kilde: IMS Health/STRAMA
Virkningsmekanismer Cellevegg: Proteinsyntesen: DNA-syntesen hemming av syntesen eller skade på velleveggen (penicillinbindende proteiner, peptidoglycansyntese) Proteinsyntesen: 30 eller 50S ribosomal subenhet DNA-syntesen DNA gyrase eller RNA syntesen Modifisering av energimetabolismen Folsyremetabolsismen (PABA - Para Amino Benseic Acid)
Resistensmekanismer Endret målmolekyl Inaktiverende enzymer herunder også: økt produksjon av målmolekyler eller nytt målmolekyl Inaktiverende enzymer viktigste mekanisme pga at betalaktamer (penicilliner, cefalosporiner, carbapenermer og monobaktamer) er den mest brukte antibiotikagruppen
Resistensmekanismer - fortsettelse Endret permeabilitet (poriner) intrinsikk resistens biofilm Aktiv efflux pumper også ut andre uønskede stoffer som f.eks. tungmetaller og desinfeksjonsmidler denne mekanismer er nok viktigere enn det man trodde tidligere