Aktivering av B lymfocytter fører til dannelse av antistoffer - med eller uten hjelp av T celler Karl Schenck Institutt for oral biologi

Målet for B celler er å produsere antistoffer.

Noen egenskaper av immunoglobulin-isotypene (klasser og subklasser) Strukturelle egenskaper av immunoglobuliner: domener, hengselregioner, folding, osv: se bøker

Antigen blir konsentrert i perifere lymfoide organer: lymfeknuter milt Kuby’Immunology, 2000 +TD Ag +TI Ag TD: TI: IgM production Proteiner er TD antigener = T cell dependent = T celle-avhengig (kan brytes ned til peptider som kan bli presentert på MHC). Gir klasseswitching. “Ikke-proteiner” (f eks polysakkarider) er TI antigener = T cell independent = T celle-uavhengig (kan ikke presenteres på MHC). Gir ikke klasseswitching. Antigen blir konsentrert i perifere lymfoide organer: lymfeknuter milt tonsiller Peyerske plater Detaljer

Antigener BcR og TcR kjenner igjen begrensete områder på antigenet: epitoper eller antigene determinanter BcR kjenner igjen antigen i sin nativ tilstand: det vil si slik det forekommer i naturen TcR kjenner igjen “prosesserte” peptid-biter av antigen, som blir “presentert” på MHC molekyler Dette vil si at T og B celler stort sett binder til forskjellige epitoper på ett antigen

B celle epitoper Sekvensielle epitoper Konformasjonelle epitoper (b) rosa: kontakt med lette kjeder blå: kontakt med tunge kjeder hvit: kontakt med lette og tunge kjeder Kuby’Immunology 2000

T celle epitoper antigen-peptider presentert på MHC TcR Peptid MHC I

TD-Antigen TD-Antigen TI-Antigen TD = T dependent = T avhengig TI = T independent = T uavhengig Kuby’Immunology, 2000

Hallo, der nede! Opp med farta! Hvordan BcR signaliserer til B cellen (Immunoreceptor tyrosin-based activation motif) Hallo, der nede! Opp med farta! vekk med 1 lyn space BcR til venstre 1. Kryssbinding av BcR gir clustering av Iga og Igb som fører til et området med sterk ITAM aktivitet. Dette forteller B cellen: BcR har bundet antigen! Kuby’Immunology, 2000

Hallo, der nede! Opp med farta! C3d receptor P C3d 2. Tilleggsbinding gjennom complement-reseptor potensierer signalet betraktelig! Hallo, der nede! Opp med farta! bruke samme tegning, pilen skal peke nedover.

Som nevnt: det er 2 muligheter for å aktivere “jomfruelige” eller “naïve” B celler: T celle-avhengig og -uavhengig 1. T celle-avhengig aktivering: kyss, klapp og klem! Kuby’Immunology, 2000

T celle-avhengig B celle-aktivering Antigen blir plukket opp av B cellen gjennom mIg, fagocytert og presentert til TH cellen (1). Sammen med ko-stimulasjon gjennom B7/CD28 stimulerer dette TH cellen. Antigenets kryssbinding av mIg fører til presentasjon på MHC II. Sammen med ko-stimulasjon aktiverer dette T cellen. Den aktiverte T cellen uttrykker CD40L som er signal 2 for B cellen. B7-CD28 gir ko-stimulasjon for TH cellen. TH cellen uttrykker CD40L, som utgjør signal 2 for B cellen. B cellen uttrykker forskjellige cytokinreseptorer. Cytokiner fra T cellen “jager” B cellen i mitose. B cellen begynner å danne cytokinreseptorer. TH cellen sekreterer vekstfaktorer som stimulerer B cellen til mitose. Antigen ingestion induserer oppregulering av B7 og MHC på naïve B celler - allerede etter ca. 30-60 min. Norsk T celle-avhengig B celle-aktivering Kuby’Immunology 2000

2. T celle-uavhengig aktivering: clustering av “TONNEVIS” BcR (med Iga og Igb) Type 2 (CD40/CD40L)

Cellulært forløp av B celle aktivering

2 3 4 1 5 Immunkomplekser Antigen T celler B celler (+ in bone marrow) ( + Slørceller Makrofager T celler B celler) 2 3 4 Gradvis oppbygging av bildet 1 T celler B celler 5 (+ in bone marrow) Kuby’Immunology, 2000

IgM interdigitating FDC= follicular dendritic cell Janeway 2001

Germinal center = kimsenter Kamp om antigen! Germinal center = kimsenter Fra paracortex Kuby’Immunology, 2000

Affiniteten blir bedre over tid p.g.a. “affinitetsmodning” Første resultat: antistoffer! Affiniteten blir bedre over tid p.g.a. “affinitetsmodning” Janeway 2001

Andre resultat: hukommelsesceller! Noen egenskaper av naïve og hukommelses B celler B celle hukommelse er sannsynligvis dels avhengig av antigen persistens over lang tid FORENKLE TABELLEN PÅ NORSK antigen persistens CD27 is a tumor necrosis factor (TNF) receptor family member whose expression is limited to cells of the lymphoid lineage. Constitutively expressed on T lymphocytes, it is a costimulatory molecule for a regulatory subset. Induced on B lymphocytes after antigenic challenge, it is a marker of memory cells. CD70, CD27 ligand, is a TNF related trans-membrane protein induced upon activation on T and B cells. In complement of ligation of CD40, another TNF receptor family member expressed by B cells, CD27/CD70 interaction plays a key role in T dependent B cell responses and is responsible for plasma cell differentiation. B lymphocyte responses appear thus controlled by different T cell subsets expressing CD154 (CD40 ligand), CD27, or CD70 (CD27 ligand). [References: 51] Following antigen activation in germinal centers, B cells develop into memory B cells or plasma cells. Triggering via B-cell immunoglobulin receptors by antigens, cytokines and direct cell-to-cell contact by B and T cells plays an important role in the B cell differentiation into memory or plasma cells. Adult human peripheral blood B cells are separated into three subtypes by the expression of IgD and CD27, which belong to the tumor necrosis factor receptor (TNFR) family: IgD+ CD27- naive B cells, IgD+ CD27+ and IgD- CD27+ B cells. CD27+ B cells are larger cells with abundant cytoplasm carrying somatic hypermutation, and have an ability to produce immunoglobulin, indicating that CD27 is a memory marker of B cells. The ligation of CD27 yields crucial signals that positively control the entry of B cells into the pathway to plasma cells. We review observations on subpopulations and differentiation of mature B-cells by T/B cell interaction via CD27/CD70 as compared with CD40/CD154 interaction, and discuss about memory B cells. [References: 21] Kuby’Immunology, 2000

Under sekundær responsen blir antistoff i hovedsak produsert gjennom hukommelses B celler. Dette skyldes Fc receptor- mediert suppresjon av naïve B celler. rHESUS

antistoff-isotyper blir dannet Hvordan forskjellige antistoff-isotyper blir dannet (klasse switching)

Klasseswitching blir bestemt av T celler Cytokines Klasseskiftet

Tidligere forelesning Isotypeswitching blir styrt av T celler. Under prosessen blir DNA-sekvenser fjernet fra genet som koder for den konstante delen av tung kjede. Tidligere forelesning Kuby’Immunology, 2000

Ig-klasseswitching No T cell help Abbas and Lichtman, 2004

Antistoffer har effekt mot infeksjon gjennom: 1. komplementaktivering (IgG, IgM)  betennelse, bakteriedrap, opsonin 2. opsoninvirkning (IgG, IgA)  fagocytose, NK drap 3. nøytralisering av toksiner (IgG, IgA) 4. binding til virus og dermed hemming av infektivitet (IgG, IgA) 5. binding til bakterielle adhesjonsmolekyler  hindre feste til slimhinne-epitel (IgA, IgM) 6. aktivering av mastceller (IgE)  degranulering

Forelesninger på nettet: www. iob. uio Forelesninger på nettet: www.iob.uio.no/forskning/forskningsgrupper/cellimpat/Forelesning/index.html