PD-1/PD-L1 og veien videre

Presentasjon om: "PD-1/PD-L1 og veien videre"— Utskrift av presentasjonen:

1 PD-1/PD-L1 og veien videre
Ali Areffard, PhD Medisinsk fagansvarlig i immunonkologi Bristol-Myers Squibb Norge Urokyst 2017, Sandefjord

2 Tilpasset immunrespons
Faresignaler og tumorantigen Tesniere et al., 2008, Cell Death Tilpasset immunrespons Gjenkjennelse av tumor celle død Antigen opptak Modning Presentasjon av tumor antigener til T celler Induksjon av anti-tumor immunresponser Tumor celler Induksjon av tumor celle død Tumor eliminering

3 For mye av det gode? Antigen eksponeringsvarighet Behanding med checkpoint blokkere CTLA-4 PD-1 CD28 T celle reseptor PD-1 T celle reseptor CD28 CTLA-4 CD28 T celle Bryte den immunologiske toleransen ovenfor tumor og reversere T celle utmattelsen Aktive effektorfunksjoner T celle utmattelse og induksjon av immunologisk toleranse Areffard, 2017

4 Tumor mikromiljø Lymfeknute Tumorceller Dendrittisk celle T celle
TCR PD-L1 PD-1 Nivolumab Pembrolizumab Atezolizumab PD-L2 Tumorceller Dendrittisk celle HLA/Ag CD80/86 Ipilimumab CTLA-4 T celle T celle Intratumorale immunceller (makrofag)

5 Ko-lokalisering av tumor infiltrerende lymfocytter og PD-L1 uttrykk
Taube J et., al, Clin Cancer Research 2014 Sofia L. Pike et., al, Cancer Research 2013

6 Ingen intratumorale T celler
PD-L1- tumor celler Type II – Immunologisk ignoranse Intratumorale T celler+ PD-L1+ tumor celler Type I – Tilpasset immunresistens Intratumorale T celler + PD-L1- tumor celler Type IV – Immunologisk toleranse -andre supressor mekansimer? Ingen intratumorale T celler PD-L1+ tumor celler Type III – tumorgenese - endogen induksjon Tilpasset fra Teng MWL et. al, Cancer Research 2015

7 Antoni Ribas, JEM 2016

8 Focal distribusjon av PD-L1 positive tumor celler
McLaughlin J, JAMA Oncology, 2015 McLaughlin J, JAMA Oncology, 2015

9 Forskjell i PD-L1 ekspresjon mellom primærtumor og metastaser
Callea et al. Cancer Immunol Res 2015;3:

10 Overlevelse ut i fra PD-L1 ekspresjon i mRCC (Checkmate 025)
Motzer RJ et al., NEJM 2015

11 Overlevelse ut i fra PD-L1 uttrykk i ikke-småcellet lungekreft (CheckMate 017, CheckMate 057)
Plateeptiel Ikke-plateeptiel Brahmer J et al., NEJM, 2015 Borghaei H et al., NEJM 2015

12 Shin DS & Ribas A. Current Opinion Immunology 2015

13 T celle Agonister Blokkere Tilpasset fra Mellman et. al, Nature 2011
CD28 CTLA-4 OX40 GITR CD137 CD27 HVEM PD-1 TIM-3 BTLA4 VISTA LAG-3 Agonister Blokkere T celle Tilpasset fra Mellman et. al, Nature 2011

14 T celle utmattelse som resultat av kronisk antigen eksponering: modell basert på virusinfeksjoner
Highly polyfunctional memory CD8+ T cell Acute infection Antigen cleared High cytotoxic capacity, & proliferative potential Low apoptosis Effector CD8+ T cell Antigen + co-stimulation Naïve CD8+ T cell Effektor funksjoner Anergi/død CD8+ T-cell Exhaustion Chronic infection Antigen persists Cytotoxic capacity Proliferative Potential PD-1 CD244 (2B4) CD160 (and so on) LAG3 TIM3 Apoptosis Modifisert fra: Wherry et al. Nat Immunol. 2011;12(6):

15 Kan utmattede T celler reverseres til aktive T celler?

16 Resistens etter PD-1 eller CTLA-4 behandling
CD28 T celle reseptor T celle T celle reseptor CD28 CTLA-4 PD-1 Aktive effektorfunksjoner T celle tolerisert/utmattet LAG-3 TIM-3 LAG-3 TIM-3 ? CTLA-4 PD-1 CD28 LAG-3 T celle reseptor Reaktivering av T celler - (Re)initiering av anti-tumor responser gjennom innovative kombinasjoner. Areffard, 2017

17 BMS immunonkologi portefølje
Activating CD137 GITR OX40 Inhibitory CTLA4 PD1 Lag3 TIGIT Effector T-Cell Mechanisms SLAMF7 KIR NK Cell Mechanisms Non Effector Cell Mechanisms CD73 CSF1R IDO Tumor Cell Targeted Pathways BCR-ABL BET CXCR4 Fucosyl-GM1 HER2 Mesothelin Glypican-3

18 Takk for oppmerksomheten