Bioetikk, hva bringer fremtiden? Etikkvurderinger, risiko versus nytte, der behandlingsmetodikken er ny og teoretisk lovende, og ingen annen behandlingsmulighet finnes? Eksempler på genterapistudier vurdert i REK. Annetine Staff Genterapi hos barn med terapiresistent kreftsykdom Gustav Gaudernack SLVs sikkerhetsvurderinger ved nye biomedisinske metoder i klinisk forskning. Marianne Gjertsen Just do it? Mats G Hansson På den ene og på den andre siden. Beate Hovland   Felles debatt med salen, alle foredragsholdere fremme i panel Georgs introduksjon til sesjonen, Velkommen til denne sesjonen om bioetikk. Samt intro av Annetine

Eksempler på genterapistudier vurdert i REK Genterapi er ikke unik i dag for å illustrere etiske utfordringer ved nye behandlingsmetoder med ukjente effekter på kort og lang sikt, stamcellebehandling kunne vært et annet eksempel. Vi er heller ikke i noen unik tidsperiode, det har alltid kommet forslag til nye metoder som en eller annen gang har måte bli prøvd ut for første gang på mennesker dersom man vil undersøke om en metode har effekt. 2. De siste 4 årene har vi i REK Sør behandlet et titalls genterapisøknader fra Radiumhospitalet, som har inkludert pasienter med langtkommet eggstokkkreft, prostatkreft, føflekkkreft etc. 3. I dag skal vi se på en av tre studier som inkluderte genterapi på barn.   Annetine Staff Nestleder, REK Sør Overlege, dr med, Kvinnesenteret Ullevål universitetssykehus

Jeg skal først prøve enkelt å forklare genterapi. I kroppens celler finnes arvestoffet vårt, DNA, i cellekjernen. DNA formet som en vindeltrapp, der genene representerer visse strekninger på den trappen, Hvert gen på DNAmolekylet er sammensatt av visse kombinasjoner av ulike trappetrinn, bokstavkoder. Et aktivewrt gen sender beskjedtråd Messenger-RNA) fra cellekjernen til proteinfabrikken i cellen (ribosomen). Her lages proteinene på bakgrunn av informasjonen fra genet. En feil i et slikt trappetrinn i et gen KAN gi sykdom, Et defekt gen kan, sende feil beskjedtråd. >Proteinfabrikken lager feil protein, eller ikke noe protein, Og eieren av disse cellene kan få tegn på sykdom. DNA hos oss mennesker koder antagelig for ca 30 -40 000 gener. Det er Ca 3 milliarder trappetrinn i DNA-molekylet

DNA

Cystisk Fibrose Defekt CFTR-gen (CF transmembrane conductance receptor), defekt CFTR-protein, defekt klorkanal, seigt slim, luftveissykdom etc.. DNA En enkelt skrivefeil (bokstavfeil) langs DNA-molekylet KAN altså føre til sykdom, Et eksempel på dette er cystisk fibrose. Disse pasientene har seigt slim I luftveiene og alvorlig lungeproblemer. De har en mutasjon I et gen som koder for et viktig kanalprotein; CFTR genet (cystisk fibrose transmembrane conductance receptor). Disse pasientene har altså en genfeil, og lager for lite av det korrekte proteinet. Resultatet blir at kanalene som styrer seigheten av luftveissekretet, ikke virker normalt, de blir syke.

Cystisk Fibrose Defekt CFTR-gen (CF transmembrane conductance receptor), defekt CFTR-protein, defekt klorkanal, seigt slim, luftveissykdom etc.. Genterapi kan defineres som: Overføring av DNA/RNA (nukleinsyre-basert behandling) til kroppens målceller med hensikt å behandle alvorlig sykdom SMM-report 2000, 1: 14 EN ikke-vitenskapelig definisjon på genterapi kan være: Behandling av sykdom ved å behandle det genetiske materialet I cellene. Genterapi: Overføring av DNA/RNA (nukleinsyre-basert behandling) til somatiske målceller med hensikt å behandle alvorlig sykdom SMM-report 2000

Genterapieksempel: Cystisk Fibrose Defekt CFTR-gen (CF transmembrane conductance receptor), defekt CFTR-protein, defekt klorkanal, seigt slim, luftveissykdom etc.. Ved genterapi til pas med CF, kan man sette inn I de syke luftveisvcellene til disse pasientene det korrekte genet som koder for CFTR proteinet. Det brukes ofte et bærermolekyl ( a Carrier molecule), som kalles en vector, for å øke effektiviteten av genoverføringen. Diosse vektorene er ofte virus, men kan være fettpartikler. Også strøm kan få genmaterialet inn I cellene. Cellene bruker så sitt eget produksjonsapparat til å produsere det rette proteinet, Ved å sende ut beskjedtråder, mRNA, til produksjonsapparatet , som lager det nye proteinet og pasientenes symptomer blir borte! I prinsippet er dette et eksempel på hvordan genterapi kan fungere. Man kan behandle celler direkte i kroppen: in vivo, som for eksempel å sprøyte inn nye gener i svulster og muskler. Man kan også ta ut celler fra kroppen før man gjør genterapi på dem, for så å sette dem inn i kroppen igjen: ex vivo genterapi

Genterapieksempel: Cystisk Fibrose Defekt CFTR-gen (CF transmembrane conductance receptor), defekt CFTR-protein, defekt klorkanal, seigt slim, luftveissykdom etc.. 1. Terapeutisk genetisk materiale: normalt CFTR-gen

Genterapieksempel: Cystisk Fibrose Defekt CFTR-gen (CF transmembrane conductance receptor), defekt CFTR-protein, defekt klorkanal, seigt slim, luftveissykdom etc.. 1. Terapeutisk genetisk materiale: normalt CFTR-gen 2. Nytt terapeutisk protein: CFTR-protein

Genterapieksempel: Cystisk Fibrose Defekt CFTR-gen (CF transmembrane conductance receptor), defekt CFTR-protein, defekt klorkanal, seigt slim, luftveissykdom etc.. 1. Terapeutisk genetisk materiale: normalt CFTR-gen 2. Nytt terapeutisk protein: CFTR-protein 3. Klinisk effekt hos pasient

Hvorfor virker ikke genterapien? Genterapieksempel: Hvorfor virker ikke genterapien? Det er mange grunner til at genterapi ikke fungerer så så godt I praksis som dette prinsippet 1. Terapeutisk genetisk materiale: normalt CFTR-gen 2. Nytt terapeutisk protein: CFTR-protein 3. Klinisk effekt hos pasient

Hvorfor virker ikke genterapien? Genterapieksempel: Hvorfor virker ikke genterapien? 1. Terapeutisk genetisk materiale: normalt CFTR-gen 2. Nytt terapeutisk protein: CFTR-protein 3. Klinisk effekt hos pasient

Hvorfor virker ikke genterapien? Genterapieksempel: Hvorfor virker ikke genterapien? 1. Terapeutisk genetisk materiale: normalt CFTR-gen 2. Nytt terapeutisk protein: CFTR-protein 3. Klinisk effekt hos pasient

Hvorfor virker ikke genterapien? Genterapieksempel: Hvorfor virker ikke genterapien? 1. Terapeutisk genetisk materiale: normalt CFTR-gen 2. Nytt terapeutisk protein: CFTR-protein 3. Klinisk effekt hos pasient

Hvorfor virker ikke genterapien? Genterapieksempel: Hvorfor virker ikke genterapien? Skade på normale gener 1. Terapeutisk genetisk materiale: normalt CFTR-gen 2. Nytt terapeutisk protein: CFTR-protein 3. Klinisk effekt hos pasient

Skadelig immunrespons Genterapieksempel: Hvorfor virker ikke genterapien? Skade på normale gener Skadelig immunrespons 1. Terapeutisk genetisk materiale: normalt CFTR-gen 2. Nytt terapeutisk protein: CFTR-protein 3. Klinisk effekt hos pasient

Alvorlige bivirkninger av genterapi: 1999: 17 åring med metabolsk sykdom døde, etter massiv immunreaksjon. Adenovirus-vektor 2002: leukemi hos 2 av 11 barn med genterapi for x-bundet SCID. Retrovirus-vektor (RNA) De teoretiske bivirkningene har også skjedd I praksis ved genterapistudier, Den først dødsfall etter genterapi på mennesker var I 1999, da 17-åringen Jesse Gelsinger døde I USA. Han døde etter adenovirus genterapi, sannsynligvis pga overveldende immunrespons på adenoviruset. Det tragiske med Gelsingers død var at han selv ikke hadde terapeutisk fordeler av å delta, Samt at det ble brutt mange sikkerhetsregler i denne studien. I Frankrike ble det I 2002 rapportert to like tilfeller av T-celleleukemi hos barn som hadde fått genterapi (3 år seiden) for kjønnsbundet alvorlig immunsykdom SCID (severe combinedimmune deficiency disorder). Genterapien var utført med retrovirus, der den teoretiske faren nettopp er tilfeldig innsetting av virusvektoren Innimellom andre normale gener. Det viste seg at det nye genet tat opp like I nærhetev av et gen som disponerer for barneleukemi. Dog, deres sykdom var livstruende, og de hadde fåttt nå en kreftform som de kunne få behandling for, og de 7 av 11 andre guttene med denne livstruende immunsvikten var I god helse med immunsystemet velfungerende.

REKs utfordringer i vurderinger av genterapistudier? Ikke prinsipielt forskjellig fra mange andre nye behandlingsteknikker, sak til sak-vurdering Etiske vurderinger: Annen terapimulighet? Sikkerhet? Potensiell nytte versus risiki for pasient. Dokumentasjonsgrunnlag? Helserisiki for andre? Skadelig for neste generasjoner? Informert samtykke: Voksne: risiki versus mulige fordeler Hvis barnestudier, evt i fosterstudier (sannsynligvis mer effektiv genterapi): samtykkekompetanse/ mulighet? Ikke spesielt for genterapi Mer effektiv genterapi i fosteralder: Stor andel raskt delende celler: bedre transgen opptak Større sjanse for å oppnå helorgan/ vev endringer ved å endre lite antall cellekloner Unngå immunrespons mot tansgene vektorer pga preimmun status hos fosteret Generelt liten risiko for andre ved somatoske genterapi: både teoretisk støtte og empirisk forskning Helserisiki for andre ikke speseilt for genterapi, husk strålebehandling etc Fare for kryssinfeksjon av andre individer/ kjønnsceller?

Genterapiprosjekt barn: Fase I-II studie av vaksinebehandling med RNA transfekterte dendritiske celler ved høyrisiko nevroblastom REK, etiske vurderinger: Avansert sykdom uten annen effektiv behandling. Barn med nervevevssulst med tilbakefall Genterapi: genmodifiserte egne immunceller teoretisk mulighet for nytte. Skadelige effekter/ risiki teoretisk mulig Kun teknisk-formelle tilbakemeldinger til prosjektleder fra REK Sør SLV: parallell vurdering. Avslag, oppfattet av prosjektleder som OK hvis svulstvev fra barnet selv brukes (autolog) SLV avslår uansett bruk av autolog vev: ikke ”reasonable evidence of potential benefit”. Skade versus nytte og særskilt hensyn pga barn

Genterapiprosjekt barn: nevroblastom med tilbakefall REK: Kan ikke tilrå 2 nye genterapistudier (barn: solide tumores og leukemi med residiv) hvis SLV avslår Tilrå vaksinefremstilling, ikke kliniske forsøk Fremhever risiko-nytte: intet annet behandlingsalternativ, stor sjanse for å dø av avansert kreftsykdom, mot usikker/ potensiell effekt av genterapi og usikre bivirkninger/ autoimmune sykdommer? Fellesmøte: REK Sør + SLV + Prosjektleder, god diskusjon: risiko versus nytte 2004: SLV godkjenner forsøkene, ved tilstrekkelig dokumentasjon på cancervaksinens/ celleterapiens kvalitet, aksepterer svak dokumentasjon for ”proof of concept” pga ingen alternativ behandling for barna REK tilrår formelt alle 3 studiene

Bioetikk, hva bringer fremtiden? Genterapi hos barn med terapiresistent kreftsykdom Gustav Gaudernack SLVs sikkerhetsvurderinger ved nye biomedisinske metoder i klinisk forskning. Marianne Gjertsen Just do it? Mats G Hansson På den ene og på den andre siden. Beate Hovland   Felles debatt med salen, alle foredragsholdere fremme i panel