Farmakogenetikk Med hovedvekt på Klopidogrelbehandling og CYP2C19

2

Farmakogenetikk  Studerer de genetiske variasjonene som kan påvirke legemiddeleffekter  Kunnskapen gir grunnlag for bruk av gentester/biomarkører i klinisk praksis, men - kliniske betydning er ofte uklar  Identifisere respondere og non-respondere til medisiner, unngå uønskede hendelser, optimalisere legemiddeldose  Genetiske variasjoner, i første rekke såkalte polymorfismer innen cytokrom (CYP) P450-systemet 3

4

CYP  De viktigste polymorfe CYP-enzymene:  CYP2D6  CYP2C19  CYP2C9 5

CYP-testing – tolkning  Nedsatt enzymaktivitet => økt effekt/bivirkninger => reduser dosen  Økt enzymaktivitet => redusert effekt => ev. øke dosen  ” Promedisiner ” – effekten medieres av aktive metabolitter. Her vil det være motsatt:  Nedsatt enzymaktivitet => redusert metabolitt => redusert effekt => ev. øke dosen  Økt enzymaktivitet => økt effekt/bivirkninger => reduser dosen 6

CYP-testing  CYP2D6 og CYP2C19 undersøkes for både langsom og ultrarask (økt) legemiddelomsetting  CYP2C9 undersøkes kun for langsom legemiddelomsetting  Hvis metadonbehandling er aktuell: CYP2B6 (langsom legemiddelomsetting) 7

CYP2D6  8 % av befolkningen i Vest-Europa har en langsom metabolisme over enzymet CYP2D6  «Poor metabolizers» av bl.a.: Amitriptylin (Sarotex). Risperidon (Risperdal). Donepezil (Aricept). Flekainid (Tambocor). Kodein (Paralgin Forte)*. Metoprolol (Selo-Zok). Venlafaksin (Efexor)  Forhøyede plasmakonsentrasjoner. Økt risiko for bivirkninger og toksisitet 8

CYP2C19  Omfanget av langsomme omsettere ca. 5 %  Amitriptylin (Sarotex), Citalopram (Cipramil) Escitalopram (Cipralex), Sertralin (Zoloft), Omeprazol (Losec), Pantoprazol (Somac), Lanzoprazol (Lanzo), Esomeprazol (Nexium), Proguanil (Malarone)*, Klopidogrel (Plavix)*, Trimipramin (Surmontil), Vorikonazol (Vfend) 9

CYP2C9  Ca. 4 % har en langsom metabolisme over enzymet  Glimepirid (Amaryl), Glipizid (Mindiab), Nateglinid (Starlix), Glibenklamid (Glibenclamid), Fenytoin (Epinat), Fosfenytoin (Pro-Epanutin), Fluoksetin (Fontex), Fluvastatin (Lescol), Losartan (Cozaar)*, Warfarin (Marevan) 10

CYP-panel  Marevan -panel - CYP2C9 og VKORC1  Ved blødninger, høy eller svingende INR-verdi (og ved oppstart av warfarinbehandling?)  SSRI -panel – bl.a. CYP2C19 eller CYP2D6,  Ved bivirkning eller mangelfull effekt (og før oppstart av behandling med SSRI-antidepressiva?)  Statin -panel – bl.a. CYP3A5  Ved bivirkninger (bl.a. muskelsmerter) eller manglende effekt 11

Klopidogrel    Inaktivt prodrug - ma ̊ aktiveres via CYP-enzymer i lever for a ̊ utøve blodplatehemmende effekt  Bioaktiveringen skjer i to trinn. Flere enzymer involvert, men CYP2C19 er kvantitativt viktigst og ansvarlig for ca. 2/3 av den totale CYP-medierte bioaktiveringen av klopidogrel  Den aktive metabolitten hemmer irreversibelt ADP –reseptor i blodplatene Reseptregisteret 12

CYP2C19  Forskjellige alleler av CYP2C19 er identifisert. Avhengig av allelet til stede, kan den enzymatiske aktiviteten til CYP2C19 være normalt, redusert eller økt  * 1 (”stjerne 1") allel er normal kopi som har full enzymatisk aktivitet  * 2 ("stjerne 2") og * 3 (“stjerne 3") alleler er vanlige varianter. Kan resultere i tap av enzymatisk aktivitet  Bærere av * 2 og * 3 allelene har redusert dannelse av den aktive metabolitten og redusert klopidogrelindusert platehemming 13

CYP2C19 – redusert aktivitet  Prevalens av *2 og *3 (”defekte”) alleler varierer i forskjellige befolkningsgrupper  Andelen pasienter som bærer minst ett eksemplar av *2: Kaukasiere 25 %, afrikanere 30 % og asiater %  Andelen for *3 er hhv. < 1 %, < 1 % og 7 %  Andre varianter, *4 og *5, gir også redusert enzymatisk aktivitet, men disse variantene er sjeldne i alle etnisiteter ( < 1% ) Medscape, Clopidogrel Dosing and CYP2C19, Author: Kyong Chong et al., Updated: Nov 11,

CYP2C19 – redusert aktivitet  Rundt 4-5 % av europeisk befolkningen er homozygote bærere av defekte CYP2C19-alleler  Totalt fraværende enzymaktivitet (”poor metabolizers”).  Tilsvarende er andelen som bærer heterozygot defekte CYP2C19-alleler er ca. 30 %. (“Intermediate Metabolizers”)  Sistenevnte gruppe har en reduksjon i enzymaktivitet pa ̊ ca. 50 % sammenlignet med personer uten mutasjon Espen Molden, Farmasøytisk institutt, Hjerteforum N° 2/ 2011/ vol 24 15

16

CYP2C19 – økt aktivitet  Varianten *17 er til stede hos inntil 40 % av pasientene  Kan føre til økt CYP2C19-aktivitet, høyere produksjon av aktiv metabolitt og økt platehemming 17

Klinisk betydning 18

Klinisk betydning - stent  PCI etter ACS (71 % NSTEMI, 29 % STEMI), etterfulgt av klopidogrelbehandling  Bærere av minst ett *2 allel hadde 50 % økt risiko for kardiovaskulær død, MI eller hjerneslag i løpet av ett års oppfølging sammenlignet med ikke-bærere  Klopidogrel etter STEMI. Pas.som var bærere av to avvikende alleler (* 2, * 3, * 4, eller * 5) hadde doblet risiko som over  Høyest risiko hos yngre (< 45 år) med STEMI (3-ganger øket risiko med minst en * 2 allel) 1. Collet JP. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study. Lancet. Jan ;373(9660): Mega JL,. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis. JAMA. Oct ;304(16):

20

Cerebrovaskulær sykdom  Mindre forskning  Kinesisk studie. 259 pasienter med akutt iskemisk hjerneslag. 6 mnd. oppfølging. Alle vaskulære hendelser ble registrert  ADP-indusert plateaggregasjonstest, NIHSS og modified Rankin Scale (mRS) ble brukt  Pas. uten mutasjon hadde bedre utfall enn de med CYP2C19 (”defekte”) alleler, vurdert med NIHSS and mRS skåre 3 og 6 mnd, etter behandling Dong-mei JiaDong-mei Jia Et alCYP2C19 polymorphisms and antiplatelet effects of clopidogrel in acute ischemic stroke in China. Stroke 2013 Jun 2;44(6): Epub 2013 May 2.CYP2C19 polymorphisms and antiplatelet effects of clopidogrel in acute ischemic stroke in China. 21

22

Cerebrovaskulær sykdom  Koreansk studie. 76 pas. med gjenomgått hjerneslag, beh. med klopidogrel  Residiv av ”tidlig iskemisk lesjon”: definert som ny lesjon adskilt fra den opprinnelige lesjonen vurdert ved MR  Tidlig iskemisk lesjon var vanligt hos PMs (84.6%), deretter IMs (50.0%) og EMs (25.9%). PMs hadde signifikant høyere residiv enn EMs (P <.001)  Japansk multisenterstudie (518 pas.) pågår (fra 2014). Planlagt oppfølgingstid 2 år Tae-Dong Jeong, CYP2C19 Genotype and Early Ischemic Lesion Recurrence in Stroke Patients Treated with Clopidogrel, J Stroke Cerebrovasc Dis Feb;24(2): doi: /j.jstrokecerebrovasdis Epub 2014 Dec 17. J Stroke Cerebrovasc Dis. Tanaka et al. Impact Of Cytochrome P450 2C19 Polymorphism On High On-treatment Platelet Reactivity In Stroke Patients Treated With Clopidogrel. Stroke. 45(Suppl_1) (Supplement 1):ATP341, February

Dosering  Food and Drug Administration oppdaterte pakningsvedlegget til klopidogrel mtp. genetiske variasjoner i juni 2009  I oppdateringen fra mars 2010 er det anbefalt at “poor metabolizers” tar høyere doser (150 mg daglig ) eller at alternative behandlingsstrategier vurderes  Men : Doseringsregime for denne pasientgruppen har ikke blitt etablert i kliniske studier Medscape, Clopidogrel Dosing and CYP2C19, Author: Kyong Chong et al., Updated: Nov 11,

Kardiologiske alternativer  Prasugrel (Efient): 3. generasjons ADP-reseptorhemmer. Prodrug, men bioaktivitet er mindre avhengig av CYP2C19  Ingen økt risiko for kardiovaskulær død, hjerteinfarkt, hjerneslag eller stenttromboser hos bærere av *2 allel  Ticagrelor (Brilique) er en non-prodrug P2Y12 inhibitor. Påvirkes ikke av CYP2C19 *2 allel 25

Alternativer i slagbehandling - Ticagrelor ?  Ticagrelor (Brilique) ble sammenlignet med Klopidogrel i PLATO studien  Ticagrelor reduserte total vaskulær dødelighet (P<0.001), og hjerteinfarkt (P<0.005)  Ikke reduksjon av slag (P=0.22)  Inntil 17 % økning av slag med ticagrelor versus klopidogrel. Økt blødningsrisiko DiNicolantonio et al. Comparing Ticagrelor Versus Clopidogrel in Patients With a History of Cerebrovascular Disease. Stroke. 2012; 43:

Alternativer i slagbehandling - Prasugrel ?  I TRITON-TIMI studien ble prasugrel (Efient) sammenliknet med klopidogrel  Primært endepunkt var kardiovaskulær død, ikke-fatalt hjerteinfarkt eller ikke-fatalt hjerneslag  Økt forekomst av hjerneslag  Pasienter med lav kroppsvekt ( 75 år eller tidligere gjennomgått hjerneslag hadde overvekt av alvorlige blødninger.  Prasugrel er kontraindisert ved tidligere hjerneslag/TIA 27 Wiviott et al, Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes, N Engl J Med 2007; 357: November 15, 2007DOI: /NEJMoa November 15, 2007

Alternativer i slagbehandling - ASA? 28

PPI og klopidogrel  PPI metaboliseres også via CYP2C19  Farmakokinetiske og farmakodynamiske studier tyder på at samtidig bruk av klopidogrel og PPI hemmer aktiveringen av CYP2C19 (omdanner klopidogrel til aktiv substans)  Klopidogrel i kombinasjon med omeprazol/esomeprazol/lanzoprazol  Pantoprazol reduserer ikke omdanning av klopidogrel til den aktive metabolitten RELIS,

CYP - testing og kostnad  Totalkostnaden for testing av de hyppigste og mest relevante CYP-mutasjonene ligger på ca. 900 kroner  Mindre ved rekvirering av enkeltenzymer  F.eks. vil kostnaden ved rekvirering av kun CYP2C19 ved oppstart av klopidogrel være ca kr  Warfarinpanel ca. 250 kr 30

Prøvetaking  Ingen krav til prøvetakingstidspunkt  Blodprøver til farmakogenetiske analyser kan tas både forut for eller under pågående terapi  EDTA fullblod: 0.5 ml. Oppbevaring: Romtemperatur: maks 3 døgn Kjøleskap: ca. 1 uke. Frossen: år  Forsendelse: Ordinær post (romtemperatur). Analyseres ca. ukentlig  Oppgi nødvendige kliniske opplysninger, inkludert hvilke andre legemidler som er i bruk 31

CYP - screening  CYP2C9 (antidiabetika, antiepileptika, warfarin, losartan)  CYP2C19 (SSRI, PPI; klopidogrel, proguanil)  CYP2D6 (SSRI, antipsykotika, donepezil, kodein, metoprolol)  CYP3A5 (statiner, ciklosporin, takrolimus, midazolam)  Spesielt relevant for å utrede behandlingsmessige problemer ved polyfamasi  Svarrapporten vil inneholde de ulike genotypeangivelsene for de angitte CYP-enzymene og betydningen for den aktuelle medikamentelle behandlingen og/eller problemstillingen som er oppgitt Avdeling for farmakologi og Avdeling for medisinsk biokjemi, OUS, Ullevål,

CYP - screening  Viktig at det enkelte laboratorium sender ut ”brukervennlige” prøvesvar  At informasjonen fra analysen følger pasientene gjennom alle niva ̊ er i helsevesenet mtp. optimalisering av annen legemiddelbehandling. Legges inn i CAVE  Obs! genetiske forhold kan overstyres av miljøfaktorer, f.eks. legemiddelinteraksjoner 33

Når bør vi ta genotyping  Prospektivt :  -Langvarig psykofarmakologisk behandling (??)  -Hjerteinfarkt/Hjertesvikt (??)  - Oppstart av SSRI (??)  - Oppstart av Marevan (??)  - Oppstart av “prodrugs” (Klopidogrel, Tamoksifen) (??)  Retrospektivt :  -Bivirkninger. Manglende effekt T. Haslemo. Interaksjoner og farmakogenetikk, Eldre og legemidler

Fremtiden -Algoritmestyrt legemiddelbehandling?  Individrettet fokus både for enkelte legemidler og for kombinerte legemiddelregimer  Integrere omfattende datasett opp mot den aktuelle behandlingssituasjon  IT-baserte verktøy blir sentrale  Økende interesse for å utvikle nye substanser rettet mot intracellulære signalveier og angrepspunkter som kan representere nøkkeltrinn i cellulære funksjoner  Individuelt basert terapi 35

Takk for oppmerksomheten! 36