Roar Fosse, FoU-avdelingen, Vestre Viken HF Vedvarende psykoser (schizofreni), dissosiative lidelser og tidlig relasjonsstress: Nevrobiologiske likheter og forskjeller Roar Fosse, FoU-avdelingen, Vestre Viken HF

Hjernen etter alvorlig relasjonsstress i oppveksten og ved vedvarende psykoser og dissosiative lidelser 4. Prefrontal korteks 2. Hippo-campus 5. Dopamin-systemet 3. Amygdala 1. HPA-stress-aksen

Plastisitet - epigenetikk

Vedvarende psykoser (schizofreni) Positive symptomer Hallusinasjoner, realitetsbrist, vrangforestillinger, opplevelse av overvåkning, influens, tankeoverstyring, tankekringkasting, mistenksomhet/ paranoia Negative symptomer Sosial tilbaketrekning, vanskelig med å uttrykke følelser, følelsesavflatning, manglende opplevelse av glede (Nevro-)kognitiv svikt Selvforstyrrelser

Dissosiative lidelser Dissosiativ identitetsforstyrrelse (DID/ PTSD-DID); Depersonalisering/ derealiserings-lidelse (DPD); Dissociative disorders not otherwise specified (DDNOS) Depersonalisering – følelse av å være atskilt fra kroppen, opplevelse av en selv som underlig eller uvirkelig Derealisering – følelse av det fysiske / mellom-menneskelige miljøet som ukjent / uvirkelig Identitetsforvirring –forvirring og konflikt om ens personlige identitet Identitetsendringer – alternerende identiteter i samme person Amnesi –for personlig informasjon / signifikante perioder i ens liv

Psykososialt stress i oppveksten Dissosiativ identitetsforstyrrelse/ DID/ PTSD-DID Alvorlig relasjonsstress tidlig i livet Mest alvorlige, kroniske/ komplekse PTSD Også (vedvarende) DPD/ DDNOS tett knyttet til relasjonsstress Vedvarende psykoser (schizofreni) 60-70% seksuelle eller fysiske overgrep i oppveksten 70-90% emosjonelt misbruk eller neglisjering i oppveksten Mobbing - 4-5-dobler psykoserisiko Sterk dose-respons-sammenheng (populasjonsstudier)

Utfordring: skjevhet i forskningen Nokså lite om dissosiative lidelser En del mer om relasjonstraumatiserte Svært mye om psykoser/ schizofreni

Typiske symptombilder Trekk Vedvarende psykose/ schizofreni Dissosiativ identitetsforstyrrelse Persepsjon Hørselshallusinasjoner, synshallusinasjoner, tidvis andre former (multimodalt). Knyttet til vrangforestillinger Multi-modale (pseudo-)hallusinasjoner inkludert hørsel og syn. Vanligvis ikke knyttet til vrangforestillinger Tenkning/ kognitiv funksjon Ofte generell kognitiv svikt, vrangforestillinger Ingen/ kun mindre kognitive vansker, særlig autobiografisk hukommelse. Distraherbarhet? Ikke omfattende vrangforestillinger, men til tider forbigående Psykososial funksjon Svekket på flere områder Ofte intakt men varierende Emosjon Variabel, inkl. paranoia, avflatning og hyperemosjonalitet Variabel, tilstandsavhengig Opplevelsen av selv og verden Depersonalisering, derealisering, absorpsjon (hyper-refleksivitet), identitetsforstyrrelse/forvirring mv Depersonalisering, derealisering, absorbsjon, identitetsforstyrrelse/ endringer. Ofte somatisk dissosiasjon

1. HPA-stress-aksen Hypothalamus – hypofysen – binyrene Hypothalamus PVN: CRH Hypofysen: ACTH Binyrebarken: kortisol Reseptorer for kortisol: GR, MR Feedback fra: Hippocampus (negativ) Prefrontal korteks (negativ) Amygdala (positiv) Prefrontal cortex

Alvorlig relasjonsstress i oppveksten Funksjonelle endringer i HPA-aksen etter alvorlig relasjonsstress i oppveksten Habituering: redusert responsgrad v/ kjente stressorer Sensitivisering: HPA-aksen blir mer følsom for nytt stress

Alvorlig relasjonsstress i oppveksten Strukturelle endringer i HPA-aksen etter alvorlig relasjonsstress i oppveksten Hypothalamus PVN: økt utrykk av kortikotrofinutløsende hormon (CRH), økt aktivitet i CRH-nevroner, økt innervering fra noradrenalinsystemet  økt responskapasitet Hypofysen: Økt størrelse i ungdomsårene, gjerne fulgt av redusert størrelse som voksen/ eldre

HPA-aksen - vedvarende psykoser I Vedvarende psykoser/ schizofreni HPA-aksen - vedvarende psykoser I HPA-sensitivisering (for stress): Tidlige faser - økt; I tråd med økt oppfattelse av daglige hendelser som stressende I senere faser ofte minsket sensitivitet (”utmattelse”?) Habituering? Ja - redusert HPA-responsnivå på nytt/ mer stress

… HPA-aksen - vedvarende psykoser II Vedvarende psykoser/ schizofreni … HPA-aksen - vedvarende psykoser II Hypothalamus PVN: økt størrelse – større responskapasitet Hypofysen: Økt størrelse i ungdomsårene/ ved psykosedebut, gjerne fulgt av redusert størrelse i kroniske forløp  Kortisolnivå knyttet til positive og negative symptomer

HPA-aksen og dissosiative lidelser Ingen studier av DID Ingen studier av volumendringer i PVN/hypothalamus eller hypofysen, eller av habituering og sensitivisering Dog - kortisolnivåer knyttet til nivå av dissosiasjon hos (i) normalt friske og (ii) pasienter med depresjon og emosjonelt ustabil PF

2. Hippocampus Hukommelse, romlig navigering,/ orientering/ kognitive kart Bidrar til integrert bevisst opplevelse, helhetlig ”konstruksjon” av verden ”Negativ feedback”-regulering av HPA-aksen via reseptorer for kortisol

Hippocampus etter alvorlig relasjonsstress i oppveksten Redusert størrelse – blir tydelig særlig i voksen alder Gjelder alle underområder: CA1-CA4, gyrus dendatus, subiculum Svekket plastisitet (resistens mot læring) Endrede synapseforbindelser (endret informasjonsflyt) Tap av reseptorer for kortisol – svekket HPA-brems

Hippocampus etter alvorlig stress i oppveksten Alvorlig relasjonsstress i oppveksten Hippocampus etter alvorlig stress i oppveksten Krymping (”atrofi”) av pyramidecellenes dendritter (”trær”, ”fangarmer” - figur til venstre) Redusert antall og dempet funksjon i internevroner (basket-celler - figur til høyre) Basket-celle: sentralt internevron for organisering av informasjonsflyt – kan fyre råhurtig (over 400 ganger i sekundet)

Hippocampus – vedvarende psykose (svært mange studier) Vedvarende psykoser/ schizofreni Hippocampus – vedvarende psykose (svært mange studier) Redusert størrelse – kjent i 30 år Gjelder alle underområder: CA1-CA4, gyrus dendatus, subiculum knyttet til positive og negative psykosesymptomer og til tidlig relasjonsstress Tap av reseptorer for kortisol i alle underområder Tap av fangarmer på pyramidecellene Redusert antall, tetthet og aktivitet i basket-celle internevroner  Funksjonssvekkelser

Hippocampus ved dissosiative lidelser 3 gode studier av DID: Redusert størrelse (Chalavi, Ehling, Vermetten) Chalavi et al: Gjelder alle underområdene i hippocampus 1 studie av DDNOS: Redusert størrelse 1 studie av DPD: Ingen forskjell Korrelasjoner med redusert størrelse: DID og DDNOS: graden av psykoform og somatoform dissosiasjon DID: graden av relasjonstraumatisering i oppveksten Ingen studier om detaljer i pyramideceller eller internevroner, eller om kortisolreseptorer

3. Amygdala Frykt-funksjoner - aktivering, betingning, læring Også involvert i andre følelser - aggresjon, tristhet, glede, belønning Integrerende senter for emosjonell hukommelse og emosjonell persepsjon Emosjonell modulering av andre deler av hjernen Regulering av emosjoner: samspill mellom amygdala og den midtre prefrontale korteks

Amygdala etter alvorlig stress i oppveksten Alvorlig relasjonsstress i oppveksten Amygdala etter alvorlig stress i oppveksten Størrelse: Typisk økt under og i tiden etter stresspåvirkning; med økte forgreninger på nervecellene Fulgt av redusert størrelse en del år senere - i sen ungdom/ voksen alder, med tap av nerveceller Sensitivt for ”timing” av stress; jo tidligere, dess større endringer Konsistent funn: hyperaktivitet Knyttet til økt forgrening i cellenes dendritt-trær Bidrar til økt stress-sensitivitet

.. Amygdala etter alvorlig stress i oppveksten Alvorlig relasjonsstress i oppveksten .. Amygdala etter alvorlig stress i oppveksten Forstyrret kontroll av amygdala fra midtre prefrontale korteks Forstyrret regulering av følelser Angstbetont atferd Amygdala ”tar over” kontrollen i behandlingen av emosjonell informasjon

Amygdala – vedvarende psykose Vedvarende psykoser/ schizofreni Amygdala – vedvarende psykose Mindre størrelse: konsistent funn både ved psykosedebut og vedvarende tilstander korrelerer med relasjonsstress i oppveksten og med symptomer som følelsesavflatning og sterotyp tenkning Aktivitetsnivå: Hyperaktivitet særlig ved paranoid schizofreni og ved prosessering av negative inntrykk Hypoaktivitet ved prosessering av positive inntrykk  Negativt bias Forstyrret forbindelse mellom amygdala og prefrontal korteks korrelerer med symptomer

Amygdala - dissosiative lidelser Tre studier av DID: to fant redusert størrelse, en fant ingen forskjell En studie av DPD: Ingen forskjell PTSD-DID (Nicholson et al 2015): Sterkere forbindelse i hviletilstand mellom amygdala og midtre prefrontal korteks Økt inhibisjon av amygdala fra prefrontal korteks ved eksponering for egne traumehistorier (trolig ANP)

4. Prefrontal korteks (PFC) Oppmerksomhet, (arbeids)hukommelse, målrettet tenkning, problemløsning, fleksibilitet, realitetstesting, innsikt, mentale representasjoner osv Kontroll av følelser og atferd Kognitive deler – dorsolateral PFC + fremre anterior cingulate Mer emosjonelle deler orbitofrontalt og ventromedialt

«Trygt og greit»  Ved stress  Fra Arnsten et al, Nat Rev Neurosc, 10, 410-422, 2009

PFC etter alvorlig relasjonsstress i oppveksten Redusert størrelse: Ventralt og medialt, dorsolateralt, orbitofrontalt, anterior cingulate Korrelerer med grad av stress-eksponering Tap av fangarmer på nervecellene Tap av basket-celle internevroner Tap av kortisolreseptorer  Svekkelser – som tap av kontroll over amygdala, HPA-aksen, dopaminsystemet mv

PFC – vedvarende psykose Vedvarende psykoser/ schizofreni PFC – vedvarende psykose Konsistent funn: redusert størrelse Ventral og medial, orbitofrontal og dorsolateral PFC og anterior cingulate Korrelerer med relasjonstraumer i barndommen og kognitiv svikt Alle områder - særlig anterior cingulate og dlPFC Dendritt-atrofi – pyramideceller, basket-celler Tap av nerveceller – pyramideceller, basket-celler Tap av reseptorer for kortisol  Svekket funksjon og kontroll

PFC ved dissosiative lidelser PTSD-DID (Chalavi et al 2015): redusert størrelse i høyre orbitofrontal og venstre midtre PFC og bakre anterior cingulate Venstre hjernehalvdel Høyre hjernehalvdel (blått/ turkis/ grønt = redusert størrelse i DID-PTSD vs normalt friske personer) NB! Ingen forskjell fra PTSD uten DID – så skyldes trolig PTSD Men - høyt nivå av dissosiasjon knyttet til økt størrelse i øvre PFC Og - Daniels et al 2015: økt størrelse i midtre øvre PFC ved DPD

5. Dopaminsystemet Positive følelser, belønning Nyhetsverdi – motivasjon til å undersøke – ”trekkes mot” NB! Aktiveres sammen med HPA-aksen ved stress Sentrale områder: Nucleus accumbens – kommandosenter i striatum Prefrontal korteks (rik på dopaminreseptorer) Ventrale tegmentum (VTA) – «arousal»

Dopaminsystemet - alvorlig relasjonsstress Alvorlig relasjonsstress i oppveksten Dopaminsystemet - alvorlig relasjonsstress Akutt stress: dopamin i PFC svekker arbeidshukommelsen Etter vedvarende, alvorlig stress: Redusert dopaminaktivitet i prefrontal korteks Økt utslipp av dopamin i striatum Redusert størrelse på dopaminsenteret i ventrale striatum - nucleus accumbens

Dopaminsystemet – vedvarende psykose Vedvarende psykoser/ schizofreni Dopaminsystemet – vedvarende psykose Redusert dopaminaktivitet i prefrontal korteks Økt dopaminaktivitet i striatum Assosiert med positive og negative symptomer Metaanalyse: Redusert størrelse på nucleus accumbens Sentral teori: positive psykosesymptomer beror på økt aktivitet i et nettverk mellom hippocampus og nucleus accumbens (Kapur, Grace, Lodge, mv) Fra Lodge & Grace, 2011

Dopaminsystemet ved dissosiative lidelser Chalavi et al 2015: Ingen signifikant endring i størrelsen på nucleus accumbens i PTSD-DID Ingen øvrige studier av dopaminsystemet

Oppsummert 1: likheter Alvorlig stress Vedvarende psykose DID/ Dissosiasjon HPA-aksen Habituering, sensitivise-ring, PVN og hypofysen endret Habituering, sensitivise-ring, PVN og hypofysen ditto endret ? Hippocampus Mindre, cellulære endringer Mindre, samme cellulære endringer Mindre Amygdala Først større, så mindre; hyperaktiv Mindre (voksen); hyper-aktiv ved negative stimuli Mindre; aktivitet tilstandsavhengig Prefrontal korteks Mindre, samme cellulære endringer Noe mindre, noe større? Dopaminfunksjon Opp striat, ned PFC Ingen endring?? Brems på amygdala fra PFC Svekket Styrket (for ANP) Vedvarende psykoser svært likt alvorlig stress tidlig i livet  stresslidelser? DID og DPD avviker noe fra følgene av tidlig relasjonsstress – atypi? Flere likheter mellom vedvarende psykoser og dissosiative lidelser

Oppsummert 2: forskjeller Vedvarende psykose DID/ Dissosiasjon Prefrontal korteks Omfattende krymping Svekkelse i pyramide- og internevroner. Generell kognitiv svikt Noe har krympet men noe har vokst? Liten kognitiv svikt – er noen funksjoner også styrket? Dopaminfunksjon Redusert i PFC, økt i striatum. Nucleus accumbens krympet Ingen/ kun små endringer? Brems på amygdala fra mPFC Svekket/ forstyrret Styrket for ANP (Ikke for EP) NB! Prekær mangel på direkte sammenliknende studier

Hypotese om etiologi: individ-stress-interaksjon? Tidlig foreliggende, ulik «disposisjon» – medfødt eller lært? Dissosiative lidelser Psykoser Alvorlig relasjonsstress i oppveksten Gå bort fra, unnvike mentalt «Bli værende i» mentalt