Gunnar Sundstøl Eriksen Veterinærinstituttet Mykotoksiner og mat Gunnar Sundstøl Eriksen Veterinærinstituttet

Innhold Hva er mykotoksiner og hvor kommer de fra? Kort presentasjon av de viktigste mykotoksinene i mat (og fôr) og oppsummering av toksikologien til disse Risikovurderinger og beregnet inntak fra mat

Mykotoksiner Defineres som Naturlige produkter produsert av muggsoppsom medfører en toksisk respons når den er gitt til høyere vertebrater (og andre dyr) via en naturlig eksponeringsvei (Bennett, 1997).

Toksinproduserende muggsopper Stort antall i hele verden Deles i feltsopp og lagersopp Viktigste slektene i matvarer er antagelig: Aspergillus Lagersopp Penicillium Lagersopp Fusarium Feltsopp Alternaria Feltsopp

Eksempler på Aspergillus arter og toksiner

Penicillium arter og toksiner Art Toksin P. camemberti Cyclopiazonic acid P. chrysogenum Roquefortine C, meleagrin, penicillin, thomatrem A & B P. commune Cyclopiazonic acid, fumigaclavin A & B, rugulovasin A & B P. crustosum Penitrem A, Roquefortine C, terrastric acid P. rockefortii Isofumigaclavin A & B, PR-toxin, roque- fortine C, mycophenolic acid, P. verrucosum Citrinin, Ochratoksin A P. viridicatum Penicillic acid, viomellin, vioxanthin, viridin acid, xanthomegnine

Fusariumarter og toksiner Art Toksin produksjon F. acuminatum T-2, HT-2 DAS, MAS, MON, NEO F. avenaceum MON, Enniatiner, Fus-C F. culmorum DON, ZEN, NIV, Fus X, Fus C, aDON, F. graminearum DON, ZEN, A-DON, NIV, fusX, FusC F. oxysporum MON F. poae DAS, MAS, NIV, Fus-X, T-2, HT-2, Fus C F. langsethi T-2, HT-2 F. sporotrichioides T-2, HT-2, DAS, NEO, Fus C F. verticilloides FUM, Fus C

Viktigste mykotoksiner i mat og fôr Aflatoksin Ochratoksin A Trichothecener Fumonisiner Zearalenone? De samme toksinene produseres av flere arter. I blant av arter fra flere slekter.

Aflatoksin Julegiften Finnes i : Julevarer som dadler, fiken, etc. men også i nøtter, bokkhvete, fôr og høy. Det finnes flere varianter av aflatoksin. Vanligst er aflatoksin B1 Produseres hovedsakelig av Aspergillus flavus og A. parasiticus

Aflatoksin metabolisme

Aflatoksin mekanisme Bindes til DNA gentoksisk

Aflatoksin - effekter Akutt hepatotoksisk i store doser. Fjørfe spesielt følsomt. Påvirker vekt og farge på mange indre organer i fjørfe. Akutt immunotoksisk i store doser, spesielt på cellulært mediert immunforsvar Karsinogen. Aflatoksin B1 en av de mest potente kjente leverkarsinogener.

Aflatoksin - karsinogenitet Gentoksisk M1 en potens mindre potent enn B1 Effekten potensieres av hepatitt B virus (økt epoksideringen) JECFA: 0,3 krefttilfeller/år/100.000/ ng/kg bw (0,05 – 0,5) Hepatitt B positive 0,01 krefttilfeller/år/100.000/ ng/kg bw (0,002 – 0,03) Hepatitt B negative

Aflatoksin - Oppsummering Aflatoksin er en potent karsinogen som produseres av A. flavus og A. parasiticus Toksinet rammer spesielt befolkningen i tropiske områder Potensieres av infeksjon med hepatitt B virus.

Ochratoksin A slektene Penicillium og Aspergillus Produseres hovedsakelig av arter av slektene Penicillium og Aspergillus (P. verrucosum, P. nordicum, Aspergillus ochraceus, A. niger, A.sulphurus, A. carbonarius) Penicillium i tempererte områder, Aspergillus i varmere strøk Forekomst: korn, druer, vin, kaffe, kjøttprodukter inneholdende blod, bønner, nøtter etc.

Ochratoksin A Kinetikk: Langsomt opptak Distribusjon via plasma til nyre. Lavere konsentrasjoner i lever, muskel og fett. Lang halveringstid – bindes blant annet i plasma. Dette gir lang oppholdstid i plasma. Och A finnes derfor i kjøttprodukter som et resultat av forekomster i fôr. I mennesker er halveringstiden ca. 35 dager Akkumuleres i nyre. Lavere konsentrasjoner påvises også i lever, muskel, og fett. Restmengder av Och A finnes derfor i kjøtt. Och A skilles ut i melk, men i liten grad i drøvtyggere. Finnes derfor lite i melk og melkeprodukter

Ochratoksin A - mekanisme Apoptose ved lave konsentrasjoner, nekrose ved høyere konsentrasjoner. Inhiberer glukoneogenesen spesielt i nyrene Inhiberer utskilling av insulin Inhiberer proteinsyntese in vivo og in vitro.

Ochratoksin A – Effekter I Oral LD 50: ART Dose (mg/kg bw) Mus 46 – 58 Rotte 20 - 30 Hund 0,2 Gris 1 Kylling 3,3

Ochratoksin A – Effekter II Gentoksisk (?) Karsinogen i forsøksdyr. Ikke bevis for mennesker (klasse 2B) Teratogen Nyretoksisk. Vevskader i proksimale tubuli Immunosuppresiv. Spesielt skader på B-cellesystemet. Gir også patologiske skader på lymfevev, lymfeknuter i tarmen.

Ochratoksin A – vurdering JECFA: PTWI 100 ng/kg bw (nyreeffekt) Nordisk TDI: 5 ng/kg bw (karsinogen) Canada: : 1,2 – 5,7 ng/kg bw/dag (karsinogen) Inntak estimert i Norge: 3,14 ng/kg bw/dag (menn) 3,02ng/kg bw/dag (kvinner)

Fumonisin Produseres hovedsakelig av Oppdaget så sent som i slutten av åttitallet. Produseres hovedsakelig av Fusarium verticilloides og F. proliferatum. Finnes hovedsakelig i mais fra mange deler av verden. Lite undersøkt i Norge?

Fumonisiner - Mekanisme Fumonisiner forstyrrer fettmetabolismen Eksakt mekanisme ikke helt kartlagt To ulike forklaringsmodeller foreligger. Vist å inhibere syntesen av sphingolipider (viktige molekyler i regulering av cellevekst, differensiering etc)

Fumonisiner - kinetikk Lav absorpsjon fra tarm (estimert til 4% i rotter og mus) Rask distribusjon og eliminasjon, hovedsakelig i faeces Liten eller ingen påvist metabolisme Høyest konsentrasjoner i lever og nyre Ingen akkumulasjon i kjøtt, egg eller melk

Fumonisiner – effekter I Ingen data for akutt toksisitet (LD50), men indikasjoner på lite akutt toksisk Gir skader i lever og redusert levervekt Samme skader i nyre i en del studier, ikke alle. Også i hjertet, men i høyere doser

Fumonisiner – effekter II Hjerneskader i hest Lungeødem og væske i lungene i griser Karsinomer i nyrer antatt å være sekundær til nyretoksisiteten Ikke direkte gentoksisk Mennesker ?

Fumonisin - vurderinger JECFA 2001: PMTDI 2 µg/kg bw basert på NOEL fra skader på nyre med faktor 100 Ingen norsk inntaksberegning Estimert inntak i andre land: Snitt: 0,06 – 1* µg/kg bw 90th persentil: 0,08 - 0,1

Zearalenone Produseres av blant annet F. verticilloides , F. equiseti, F. cerealis, F. culmorum, F. graminearum, Finnes mest i mais, men også i andre kornslag Høyeste konsentrasjoner i mais fra varmere strøk

Zearalenone - metabolisme . Konjugeres Hydroksyl rask absorpsjon skilles ut i urin eller faeces, (artsforskjell) Raskere i arter via galle enn i arter via urin Enterohepatisk reabsorpsjon Zearalanol

Zearalenone - mekanisme Zearalenone bindes til østrogenreseptorene Zearalenone virker som østrogen α-zearalenol sterkere østrogen β- zearalenol svakere α- Zearalanol sterkt østrogenvirkning

Zearalenone - effekter LD50 > 2000 - > 20000 mg/kg bw For tidlig kjønnsmodning nedsatt reproduksjon Sauer og griser mest følsomme (konstant oestrus). Mennesker ? ikke gentoksisk karsinogen ?

Zearalenone - vurdering JECFA 1999: Primært østrogeneffekt Eventuell karsinogen effekt sekundært til dette. PTWI 500 ng/kg bw/uke (ca 71ng/kg bw/dag)

Zearalenone - inntak

Trichothecener

Trichothecener - forekomst Trichothecener i mat produseres av ulike Fusarium arter. Vanlige i tempererte og varmere områder (artsavhengig).

Trichothecener - Kinetikk Metabolisme Tas raskt opp. Ingen akkumulasjon Rask utskilling i urin og/eller faeces Ingen betydelige rester i kjøtt, egg eller melk. Metabolisme glukuronid konjugeres Sidekjeder avspaltes

Trichothecener - metabolisme

Trichothecener - mekanismer Hemmer proteinsyntesen DNA syntesen (sekundært til proteinsyntese?) Mitokondriefunksjonen (?) Påvirker membranens funksjon Gir apoptose

Trichothecener – effekter I Immunforsvaret Mange ulike effekter observert på både antistoffproduksjon og cellulært immunforsvar Påvist nedsatt forsvar mot infeksjoner i forsøksdyr Påvist økt motstand mot infeksjon i mus Økt IgA fra lymfesystem i tilknytning til GI

Trichothecener – effekter II redusert forinntak Forsøksdyr spiser mindre (uklar dose-respons) Fører til redusert vekst Gris spesielt følsomt. Drøvtyggere lite følsomme. Fjørfe mellom. Dyrt for bønder Dyrevelferd?

Trichothecener – effekter III Karsinogen effekt T-2 karsinogen? Påvist adenocarcinomer i mus, men studien ikke fullgod. Finnes ingen fullgod studie. Ikke gentoksisk Ingen karsinogen effekt i 2-årsstudie med DON.

Trichothecener – humane data Epidemier i Russland Flere uutbrudd i India, Kina, Japan Vanskelig på dokumentere årsak T-2 Brukt som krigsgass?

Trichothecener - vurdering JECFA og EU: DON PTDI: 1 µg/kg bw PTDI T-2 + HT-2: 60 ng/kg bw Estimert inntak i Norge: DON: 348 ng/kg bw/dag (menn) 304 ng/kg bw/dag (kvinner). T-2 toxin: 35 ng/kg bw/dag (menn) 31 ng/kg bw/dag (kvinner).

Mykotoksiner – konklusjon Antallet toksiner er stort Mange er lite undersøkte Toksikologi til dels dårlig kartlagt Mange mykotoksiner utgjør en helsemessig risiko for befolkningen og for produksjonsdyr Tropiske områder mest utsatte.