Assistentlege, Mikrobiologisk institutt, Rikshospitalet, Oslo

Presentasjon om: "Assistentlege, Mikrobiologisk institutt, Rikshospitalet, Oslo"— Utskrift av presentasjonen:

1 Assistentlege, Mikrobiologisk institutt, Rikshospitalet, Oslo
Antibakterielle midlers virknings- og resistensmekanismer samt problemer knyttet til resistensutvikling Truls Leegaard Assistentlege, Mikrobiologisk institutt, Rikshospitalet, Oslo

2 Hvorfor er det viktig å vite noe om antibiotika
Fordi det er de legemidlene som har størst innvirkning på leveladeren i verden, foruten bedrede livsbetingelser generelt som f.eks. god mat. Moderne medisin ville ikke eksistert uten ingen transplantasjoner eller andre avanserte operasjoner. Ingen kreftbehandling Ingen dialyse

3 Vellykket behandling! Før man går inn på den spesifikke cellulære mekanismen som gjør at antibiotika virker bør man være klar over at en rekke andre forutsetninger bør være til stede for en vellykket behandling.

4 Nødvendige faktorer for en vellykket kort antibiotikabehandling

5

6 Graden av antibiotikapenetrasjon til infeksjonsstedet er viktig for bakteriologisk effekt
M M M M M M M b M M M M M M M M M M Bakterier, som f.eks pneumokokker, samler seg i klynger i det interstitielle rom b b b b M M b M b-laktam antibiotika befinner seg stort sett i det interstitielle rom M M M M M M Makrolidantibiotika akkumuleres stort sett intracellulært

7 Gram-positiv cellevegg
Kapselpolysakkarid (Antifagocytært, bestemmer serotypen) C-polysakkarid (Celleveggspolysakkarid – felles for alle pneumokokker) Lipoteikoinsyre Stammepeptid Bropeptider PBPer (Penicillinbindende proteiner) Andre proteiner Cytoplasma-membran

8 Gram-negativ cellevegg
ß-laktamantibiotikamolekyler Poriner LPS = endotoksin (Den toksiske, lipofile enden (core) integrert i lipidmembranen, polysakkarid sidekjeden, O-antigenet, stikker ut) Yttermembran Periplasmisk rom med tynt peptidoglykanlag og BL PBPer (Målmolekyl for alle ß-laktamantibiotika) Innermembran Cytoplasma

9 No. strains inhibited at indicated MIC
Breakpoints and MIC distributions Breakpoints No. strains inhibited at indicated MIC Susceptible Resistant Increasing MIC (mg/L)

10 No. strains inhibited at indicated MIC
Breakpoints and MIC distributions Breakpoints No. strains inhibited at indicated MIC Increasing MIC (mg/L)

11 Typer av tid-drapskurver in vitro
Log CFU/ml Drap minimalt konsentrasjon-avhengig f.eks. beta-laktamer Control 1 x MIC 4 x MIC 8 x MIC 16 x MIC Viser sammenhengen mellom graden av drap i forhold til konsentrasjonen og tid. Det finnes to hovedtyper av tid-drapskurver. Timer

12 Typer av tid-drapskurver in vitro
Log CFU/ml Drap tydelig konsentrasjon-avhengig f.eks. aminoglykosider & fluor-quinoloner Control 1 x MIC 4 x MIC 8 x MIC 16 x MIC Hours

13 Antibakteriell effekt
Parameter Midler Tid over MIC Penicilliner, cefalosporiner, karbapenemer, aztreonam, erytromycin, klindamycin, vankomycin 24-timers AUC/MIC Aminoglykosider, fluorkinoloner, metronidazol, azitromycin, tetracykliner, quinpristin/dalfopristin Cmax/MIC Aminoglykosider, fluorkinoloner, metronidazol Hvordan man doserer er viktig for resultatet. Det vil si: hvor mye og hvor ofte. Fortsatt mye ukjent, og det fortsatt forbausende få studier som har studert sammenhengen mellom reell klinisk suksess og de farmakokinetiske og farmakodynamiske parametrene. Det samme gjelder for den mikrobiologiske siden. Man vet f.eks bare delvis om de brytningspunktene man setter hvirkelig reflekterer den kkliniske virkelighet.

14

15 Etest for ESBLs Cefotaxime Cefotaxime + clavulanate

16 and Norway 1997 (kg/1000 inhabitants)
Antibiotic sales (outpatients) in the EU, Iceland and Norway 1997 (kg/1000 inhabitants) Kilde: IMS Health/STRAMA

17

18

19 Virkningsmekanismer Cellevegg: Proteinsyntesen: DNA-syntesen
hemming av syntesen eller skade på velleveggen (penicillinbindende proteiner, peptidoglycansyntese) Proteinsyntesen: 30 eller 50S ribosomal subenhet DNA-syntesen DNA gyrase eller RNA syntesen Modifisering av energimetabolismen Folsyremetabolsismen (PABA - Para Amino Benseic Acid)

20 Resistensmekanismer Endret målmolekyl Inaktiverende enzymer
herunder også: økt produksjon av målmolekyler eller nytt målmolekyl Inaktiverende enzymer viktigste mekanisme pga at betalaktamer (penicilliner, cefalosporiner, carbapenermer og monobaktamer) er den mest brukte antibiotikagruppen

21 Resistensmekanismer - fortsettelse
Endret permeabilitet (poriner) intrinsikk resistens biofilm Aktiv efflux pumper også ut andre uønskede stoffer som f.eks. tungmetaller og desinfeksjonsmidler denne mekanismer er nok viktigere enn det man trodde tidligere