Behandling av immunsykdommer SLE Sjøgrens syndrom Revmatoid artritt Andre autoimmune sykdommer Transplantasjonsreaksjoner

Behandling av immunsykdommer Glucocortikoider Cytostatika Kalsinevrinhemmere mTOR hemmere Immunoglobuliner Cytokinantagonister

KROPPENS FORSVARSMEKANISMER Immunitet = “fri for”, “uberørt av” Immunologi Immunsystemet ”Uspesifikke” forsvarsmekanismer Ytre- og indre forsvarslinje ”Spesifikke” forsvarsmekanismer Cellulære forsvar (T-celler) Antistoff-avhengige forsvar (B-celler) Immunologi = læren om de reaksjoner kroppen bruker for å beskytte seg mot mikroorganismer og andre fremmedstoffer. Uspesifikk: Beskytter mot 80-90 % av sykdomsfremkallende mikroorg.

Forsvare seg mot hva? Fremmede mikrober (infeksjoner) Kreftceller Bakterier Sopp Parasitter Virus (eks. HIV) Kreftceller Utslitte/døde celler Fremmede stoffer (eks. allergener) Fremmed vev (transplantasjoner) Kroppen selv: Autoimmune sykdommer! MS, RA, o.a.

Figure 1-23

KROPPENS FORSVARSCELLER Leukocytter Granulocytter Nøytrofile Eosinofile Basofile Monocytter Lymfocytter Vevsbaserte celler Makrofager Makrofag-lignende celler (eks. mikroglia) Mastceller Pr. mm3 blod: 5.000.000 røde, 7000 hvite (mangler fargede molekyler, eks. Hb), 250.000 plater Hvite: Blod bare til transport fra prod. sted til betennelsesområde Benmarg: 75 % er hvite eller forstadier, kort levetid, 10-20 x merhvite enn i blodet Leukocytose: forøkt antall hvite, eks. infeksjon Makrofager: fra monocytter, alle organ og vev, fagocytose Makrofag-lignende celler i de fleste vev I CNS:Mikroglia = Makrofag-lignende celler, type glia-celler Mastceller: i bindevev, spes. under epitel, fra spesielle benmargsceller, likhetstrekk med basofile, mye sekretoriske vesikler Benmarg: Røde + hvite

Figure 1-3

Uspesifikt forsvar Naturlige/non-adaptive immunrx. Ytre forsvarslinje Hud, slim, nesehår, hoste/nysing Hindrer det meste... Magesaft, skjeden (sur pH) Dreper de fleste mikroorganismene... Andre mikroorganismer Balansen i floraen av mikroorganismer “Ufarlige” hindrer vekst av “farlige” Ytre = eksterne barrierer Hud: flerlaget epitel, prod. talg, svette, inneh. bakteriedrepende stoffe (lysosym) Hår - red. sårdannelse, lav pH (frigjør fettsyrer) Slimhinne: enkelt lag epitel, mindre motstandsdyktig enn huden, klebrig slimteppe, flimmerepitel i lungene, øvre GI Hår i nesen. Hoste, nysing

Uspesifikt forsvar Indre forsvarslinje Fagocytter (fagocytose) Nøytrofile, makrofager Komplementsystemet Plasmaproteiner (MAC, opsonin) Interferon (, , ) Cytokin Fra virus-infiserte celler Beskytter ikke-infiserte celler Akuttfaseprotein Fagocytter: Første linje i cellulære forsvar Nøytrofile: kortvarig infeksjoner, stormtropper/kommandotropper, 60-70 % av leukocyttene) Makrofager(fra monocytter), store fagocytterende celler, langvarig infeksjon, aktiovering av det spesifikke immunforsvaret. Akuttfaseprotein: plasmaproteiner som prod. ved infeksjon, vevsskade, beskytter mot skade/hemmer effekt av vevsødeleggende stoffer (proteinspaltende enzymer, oksygenradikaler)

Nøytrofile - hva “kan” de? Amøboide bevegelser, diapedese Kjemotakse Fagocytose Mediatorfrisetting Selektiv destruksjon Opsonin ”Puss-celler” Opsonin - subst. som dannes ved betennelsesprosessen og som binder fagocytten til bakterien, øker fagocytosen, eks. Ab, C3b

Nøytrofile granula Spesifikke granula Lysosomer (primære granula) Små, mange, variabel fasong Antibakterielle proteiner(fagocytiner) Alkalisk fosfatase Lysosomer (primære granula) Store, runde Hydrolytiske enzymer Potente antibakterielle enzymer Lysozym Myeoloperoksydase D-amino-oksidase

Monocytter/Makrofager Monocytter: i blod Makrofager: i vev Fagocytose Utskiller toksiske agens O2- Utskiller cytokiner mm. Inflammasjon., akt. og diff. av TH Akutt fase respons Prosesserer og presenterer Ag til TH Monocytter - umodne celler. Kort tid i blodbanen, vandrer til vev - > makrofager, leve flere år (skiller ut giftstoffer. Makrofager - større, mer lysosomer, “storspiser”, renser blod for døde nøytrofile og vevsrester. Nyreformet kjerne. Kuppferceller - levermakrofager. Gliaceller - hjernens makrofager.

Inflammatorisk respons Makroanatomisk rubor (rødme) calor (varme) dolor (smerte) tumor (hevelse) functio laesa (nedsatt funksjon) Provokasjoner Mikroorganismer, forbrenning, toksiske stoffer, fysisk overbelastning etc.

Betennelse (inflammasjon) Første forsvarslinje Stasjonære makrofager Utvidelse av blodkar Blod, fagocytter, plasmaproteiner, mediatorer, ødem, rødme, varme Andre forsvarslinje Innvandring av nøytrofile (kjemotakse) Tredje forsvarslinje Økt monocytter/makrofager (fagocytose) Årsak: cell-/vevsskade, kulde/varme, traume. Symp.: rødme, hevelse, varme, smerte. Mindre infeksjoner: Stoppes av nøytrofile. Kjemotaksiner: Adhesjonsmol. - på endotel og nøytrofile Cytokiner - kjemokiner, IL-8 Hvis bakterier over i blod-/lymfekar --> til lymfeknuter, milt --> aktiverer det spesifikke immunsystemet. Langvarig betennelse: Makrofager og lymfocytter

Komponenter i inflammatatorisk respons Vasodilatasjon Økt karpermeabilitet Kjemotaxis Fagocytose/celledrap Vevsreparasjon

Inflammatoriske mediatorer Histamin 5-HT PAF Bradykinin Prostaglandiner (PGE2 o.a.) Leukotriener (LTB4 o.a.) NO Cytokiner Komplementfaktorer (C3a, C5a) O.a.

Cytokiner Produseres av celler i immunsystemet, endotelceller, fibroblaster o.a. >100 løselige intercellulære signalmolekyler Funksjoner Immunomodulering Proinflammatoriske, eks. interleukin (IL)-1, IL-6, TNF Antiinflammatoriske, eks. (IL)-4, IL-10, IL-13, IFN Differensiering, eks. IL-2, IL-4, IL-12 Vekst, eks. IL-2, EGF Kjemokiner, eks. IL-8, RANTES

Cytokiner - nomenklatur Navn Fork Eksempel Interleukiner IL IL-1, IL-2 etc. Interferoner IFN IFN, ,  Tumornekrosefaktorer TNF TNF,  Vekstfaktorer GF NGF, EGF Kolonistimulerendefaktorer CSF M-, G-, GM-CSF Kjemokiner - RANTES, MCP-1 etc. Nomenklaturen reflekterer deres første beskrevne funksjon og også rekkefølgen av deres oppdagelse. Det er ingen enkel uniform nomenklatur, og individuelle cytokiner kan tilhøre 2 grupper, eks. kjemokinet interleukin-8 (IL-8).

Spesifikt forsvar Immunreaksjon Lymfocytter Antigen (Ag) Cellulære forsvar T-lymfocytter, MHCI/II, Ag-presentering Antistoff (Ab)-avh. forsvar (humoral) B-lymfocytter  plasmaceller  Ab-prod. Kloner, klonseleksjon, klonekspansjon B- og Tc- hukommelsesceller Humoral: Kommunikasjon vha. løslige signalstoffer (Ab) Ag = Antistoff-genererende, stoff som utløser immunreaksjon, særlig store proteiner, polysakk., ofte deler av mikroorg., min. 50-100.000 dalton B-cell klon: Lager et bestemt Ab Klonseleksjon: Binding av Ag til en B-cell klon.Omdannes til plasmaceller, skiller ut Ab, sirk. med blodet. Klonekspansjon: Klonen begynner å dele seg. MHC - membranproteiner Ag-presentering til T-hjelper og T-angrepsceller. Gjennkjennelse --> T-angrep deler seg, vha. T-hjelper. Hukommelsesceller - lang levetid, adaptiv immunitet.

Figure 1-14

Figure 1-15

Figure 1-16

Figure 1-24

Figure 1-25

There are two classes of MHC molecules: MHC I presents cytosolic antigens (on all cells) MHC II presents endocytosed antigens (antigenpresenting cells)

MHC class I antigen presentation

The peptide fragment from the degraded antigen is loaded into a antigen-binding groove on the surface of the MHC molecule

Cytotoxic T-cells recognize infected cells (via T-cell receptor) and kill these cells by release of perforins that form channels in the target cell membrane

Cytotoxic T-cells only kill virus-infected cells with the same MHC class (MHC restriction)

CD4 and CD8 are surface proteins that acts like co- receptors for MHC I and MHC II, respectively Intracellularly, CD4 and CD8 are coupled to tyrosine kinases that participates in the activation of the T-cell

Both the B-cell antigen receptor and TCR are coupled to intra- cellular signalling pathways

When helper T-cells are stimulated via their T-cell receptor they secrete interleukins (IL2) that induce their proliferation

Figure 1-31

Diagrammet illustrerer differensieringen av murine Th celler til undergrupper med bestemte mønster for cytokin-frigjøring. IL-12, IFNg og TGFb favoriserer differensiering av TH1 celler. IL-4 favoriserer differensieringen av TH2 celler. Cytokin-mønsteret influerer effektor funksjonene som er aktivert. Roitt, Brostoff, Male 2001

Ikke bare vil cytokin-produksjonen drive ulike effektor-veier, men TH1 har tendens til å ”skru av” TH2 celler, og vice versa. Roitt, Brostoff, Male 2001

B-celle aktivering Plasmacelle

MHC-II APC IL-1 TNF IL-2 TH celler Plasmaceller

Figure 10-1

Figure 10-2

Figure 10-4

Figure 10-5

Figure 10-6

Figure 10-2

Figure 10-7

Figure 10-8

Figure 10-9

Figure 10-10

Figure 10-11 part 1 of 3

Figure 10-15

Figure 10-18

Figure 10-37 part 1 of 2

Figure 1-33

Figure 1-20

Ciklosporin – mode of action

Rheumatoid arthritis The clinical course of 24 patients was followed for 4 weeks after treatment with either a placebo or a monoclonal antibody against TNF-α at a dose of 10 mg kg-1.

Antistoffer Adalimumab – blokkerer TNF reseptorer (RA) Alemtuzumab – blokkerer CD 52 på leukocytter (leukemi) Basiliximab – blokkerer IL2-reseptor (transplantasjon) Infliximab – bindeer løselig TNFalfa (Crohns sykdom) Muromonab – binder CD3 og blokkerer T-celleaktivering (transplant) Rituximab – binder CD20 på B-celler (B-celle lymfom) Trastuzumab – binder til EGF reseptor (mammacancer)

Cytokiner Interferon alfa2 – leukemi, kronisk hepatitt B,C Interferon beta1 – multippel sclerose Interferon gamma1 – kronisk granulomatøs sykdom

Vekstfaktorer, Cytokinantagonister Filgrastim, Lenograstim (G-CSF) – mobilisering av stamceller før høsting (kjemoterapi) Anakinra – IL1 reseptorantagonist (revmatoid artritt) Etanercept – løselig TNFalfa reseptor (revmatiod artritt)