Uorganisk Kjemi i biologi og medisin Kjemi, vikningsmekanisme og eksempler på metaller I biologien og bruk i legemidler

Oversikt Introduksjon – litt om metallkomplekser og metaller i biologi. Litt om metaller brukt i diagnose Platina-baserte anticancer-substanser. Lithium i affektive bipolare sykdommer. Gull-baserte revmatiske midler. Vismut-baserte antiulcer produkter. Metall-baserte terapeutiske midler i utvikling. Vanadium-baserte insulin mimics. Mangan-baserte superoxide dismutase mimics. Konklusjoner.

Metall-komplekser Chelat (fra gresk: krabbeklo)

Endogene metaller

Metaller er i de fleste enzymer Nickel-iron-sulfur clusters coordinated to carbon monoxide dehydrogenase enzymes (CODHs) important role in reducing the levels of toxic CO gas in our environment. An estimated 1 x 108 tons of CO are bacterially removed annually. Possible development: biomimetic catalysts for large-scale use in lowering CO concentrations in heavily polluted regions.

Metaller er i de fleste enzymer Oxygen-activation of major importance, both for respiratory and degradational  purposes. Example: Superoxide dismutase (SOD) The enzyme metabolizes the toxic superoxide radical (by-product of respiration.) Basically three types of superoxide dismutases: i) with iron; ii) with mangan; and iii) with cobber and zink (e.g. a binuclear site). The iron-type, which is found in Homo sapiens, is shown here:

Endogene metaller – biologisk masse % Ca 1.40 Co Trace Mg 0.50 Cu K 0.34 Mn Na 0.14 Mo Fe 0.004 Ni Zn 0.003 V Cr W

Metaller brukt i diagnose

Metaller brukt i diagnose Metaller brukes i diagostiske teknikker i den gruppen legemidler som kalles diagnostika. I Røntgenkontrastmidler: Virkningsmekanisme: metaller har ofte har høyt atomnummer og mange elektroner som bremser røntgenstråling i røntgenbilder. Eksempel: Barium (BaSO4, - uløselig i vann) som oralt kontrastmidler for mave tarm. Doseområde per kilo: gram/ kg kroppsvekt. I MR-kontrastmidler: Virkningsmekanisme: metaller med uparede elektroner et eller flere skall, som reduserer vann-protonenes magnetiske egenskaper I MR bilder. Eksempler: Gd3+ (Gadolinium) Mn2+ (Mangan) som metall-chelater for intravenøst bruk for hhv. Ekstracellulær fluid (ECF) og lever Doseområde per kilo: milligram/ kg kroppsvekt. I nukleærmedisinske kontrastmidler (SPECT): Virkningsmekanisme: ustabile isotoper avgir fotoner som detekteres av en scanner og gir bilder Eksempler: 67Ga (gallium) og 111In (Indium). Doseområde per kilo: nanogram/ kg kroppsvekt.

Metaller brukt i diagnose Ligander som brukes til diagnose av sykdom metall chelater I MRI (Magnetisk Resonans Tomografi) På markedet eller I klinisk utprøving Gadolinium (Gd3+) og mangan (Mn2+)

Metaller brukt i terapi

Historie Historisk: metaller har vært brukt I behandling av mikrobielle sykdommer (Hg, Bi, Pb, Ag, Zn and Cu). Kopper-ineholdende preparater ble forordnet så tidlig som 1550 (Papyrus Ebers). Kvikksølv I form av salver, orale formuleringer og dampbad, ble brukt til å behandle syfilis I perioden 1496-1910. En felles kjemisk virkningsmekanisme for metallene: binder seg til biologiske stoffer som proteiner, karbohydrater og strukturer som cellemembraner osv. Forandrer/ødelegger biologiske stoffers funksjon

Platina-baserte anticancer produkter I 60-årene: inhibitorisk aktivitet på celle-proliferering med platina-komplekser ble oppdaget av B. Rosenberg. Første synthese av cisplatin ble rapportert i 1845. Det ble da kalt Peyrones klorid. Strukturen ble utledet av A. Werner i 1893. For dette arbeidet fikk han Nobelprisen i 1913. Cisplatin gikk I klinisk utprøvning i 1971. FDA godkjente produktet i 1978. Svært effektive i testikkel-kreft og ovarie-kreft. Brukt i kombinasjons- terapi mot en rekke andre kreftsykdommer. Høy toksisitet (nephrotoksisitet, nevrotoksisitet and emetogenese). Begrenset løselighet (cisplatin: 1 mg/ml). Administert som en infusjon (cisplatin: 100 mg/day). Resistens-problemer, både naturlig og tilegnet E. Wong and C. M. Giandomenico, Chem. Rev., 1999, 99, 2451.

Mechanism of action, cisplatin DNA er identifisert som det primære target. Intrastrand kryssbinding mest vanlig. Binder N7 ved purine baser. Induserer en “knekk” i DNA backbone. E. R. Jamieson and S. J. Lippard, Chem. Rev., 1999, 99, 2467.

Fremtidsperspektiver, platina-terapeutika Pt(IV) komplekser har mange fordeler: Kan være oralt aktive. Lavere toksisitet. Utfordring: redusert til Pt(II) før reaksjon med DNA. Nye, mer redoks-stabile komplekser er nødvendig å utvikle. M. D. Hall and T. W. Hambley, Coord. Chem. Rev., 2002, 232, 49.

Litium i affektive bipolare lidelser Først beskrevet I medisinsk bruk i 1859. Revmatiske tilstander. ”Brain gout” (depressive disorder). Litium var det første moderne psykofarmaka (1949). Moderne anvendelser: Profylaktisk substans i bipolare affektive lidelser. Behandling av akutt mani. Litium er det minste og letteste faste element. Det er det minst reaktive av første-rekke elements. Stort sett hydratisert i løsning pga. den lave joneradien. Oralt administrert som sulfat eller karbonation. Mangel på utviklingspotensiale og kommersiell utnyttelse har begrenset dets utvikling. N. J. Birch, Chem. Rev., 1999, 99,2659.

Litium - virkningsmekanisme God oral biotilgjengelighet. Uniform distribusjon i vev. Ingen akkumulering i hjernevev. Lithium blir akkumulert i hypothalamus og diencephalon i hjernen, områder som regulerer følelser. Dose for profylaktisk bruk er opp til 30 mmol Li/dag. Langsom onset av virkning, ca ~3 uker. Smalt terapeutisk indeks: 0.4-0.8 mmol/L. Cellulært opptak av lithium: Na-K ATPase. Na-K ko-transport. Lekkasje. Anion utbytting (jonepar med karbonat). Na-Li utbytting. Lithium har en effekt på de fleste nevrotransmitter systemer som er studert. Spesielt blir effekten på 5-HT og glutamat-systemer sett på som viktig. Lithium inhiberer inositol monofosfat fosfatase (en del av det intracellulære fosfoinositide signalsystemet).

Gull-baserte antirevmatiske midler Gull har en lang forhistorie med medisinsk bruk fra prehistorisk og tidlig historie. Komplekset K[Au(CN)2] ble funnet å ha antibakteriell effekt i 1890. Den første dokumenterte effektive bruk var mot revmatoid arthrittt, 1935. Bare en ny substans har kommet på markedet I de siste 30 år, auranofin. C. F. Shaw III, Chem. Rev., 1999, 99, 2589.

Struktur av antirevmatiske gull-baserte terapeutika Alle er Au(I) komplekser. Auranofin er et bestemt monomerisk kompleks. Aurotiomalate mener man eksisterer i løsning som en polymer. Det er ingen konsensus på graden av polymerisering, eller om det er syklisk eller åpemnkjedet.

Virkningsmekanisme, gull-baserte legemidler Responsen ved gullterapi er langsom (3-6 months). Virkningen mener man er relatert til: Antimikrobiell aktivitet. Reduksjon av humoral immunitet. Inhibering av complement aktiverings mekanismen. Effekter på lymfocytter, monocytter og neutrofile celler. Enzym-inhibering.

Virkningsmekanisme, Auranofin Må sees på som et prodrug. Au(I) har en sterk affinitet til svovel og selen ligander. Ligand-utbyttingsreaksjoner med endogene ligander (proteins). Fritt Au(I) ikke observert.

Annen bruk av gull-komplekser Kreft: Analogier mellom forkant planar complexer av Pt(II) og Au(III). Analogi med de immunomodulerende effekter av Au(I) antirevmatiske midler. Compleksering av Au(I) og Au(III) med kjente antitumor midler for å lage nye legemidler med forbedrede egenskaper Anti HIV. Malaria. Z. Guo and P. J. Sadler, Angew. Chem. Int. Ed., 1999, 38, 1512. M. J. McKeage, L. Maharaj and S. J. Berners-Price, Coord. Chem. Rev., 2002, 232, 127.

Vismut-baserte legemidler mot magesår Vismut-forbindelser har vært brukt for å behandle gastrointestinale sykdommer i mer enn to århundrer. Vismut-forbindelser har vært godkjent av FDA i mer enn 30 år. De mest brukte substansene er subnitrat, subsalicylate og kolloidalt vismut-subcitrate. Alle disse er Bi(III)-forbindelser. Brukt i kombinasjon med andre antibiotika, H2-reseptor-antagonister eller proton pumpe inhibitorer. Strukturen til disse legemidlene er stort sett ukjent. Svært variable koordinasjonsnumre (3-10). Ofte irregulær koordinationsgeometri. Citrat-komplekser er de mest studerte. Det dominerende trekk er det dimeriske [(cit)BiBi(cit)]2-. Aggregater i form av kjeder og plater i krystallene pga. nettverk av hydrogenbindinger. Lav vandig løselighet. Z. Guo and P. J. Sadler, Angew. Chem. Int. Ed., 1999, 38, 1512. P. J. Sadler, H. Li and H. Sun, Coord. Chem. Rev., 1999, 185-186, 689.

Virkningsmekanisme vismut-baserte legemidler Virkningsmekanismen består av to faser: Dannelse av en beskyttelsesbarriere på magesåret. Aktivitet mot Helicobacter Pylori. Aktiviteten mot Helicobacter Pylori er uklar. Inhibering av cellevegg-syntese. Inhibering av cellemembran funksjon. Inhibering av proteinsyntese. Inhibering av enzymer som urease, katalase, lipase og fosfolipase. Inhibering av ATP-syntese. Inhibering av bindingen av H. Pylori til overflaten av epitelceller.

Ranitidine vismut citrat Dannes i reaksjonen mellom ranitidine hydroklorid og Vismut citrate. Unike kjemiske egenskaper sammenliknet med blandingen av substansene. Amorft fast stoff. Svært vannløselig. Synergistiske effekter. P. J. Sadler and H. Sun, J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1995, 1395.

Fremtidsperspektiver Vismut Celle-toksiske effekter er i den senere tid observert ved alfa-emisjon (protoner) fra radioisotopene 212Bi og 213Bi. Syntese og evaluering (in vitro / in vivo) av mange bifunksjonelle chelater bundet til monoklonale antistoffer som antitumor midler. Alfa-emittere (protoner) er sannsynligvis mer potente antitumor midler enn beta-emitterne (elektroner) Komplekseres av kopleksdannere (chelaterende stoffer) av typen vist i figuren under for å styre biodistribusjon og hindre uspesifikk binding til biologiske stoffer Like bra eller bedre toleranse for Alfa-emittere. Fase I studier initiert. S. Hassfjell and M. W. Brecbiel, Chem. Rev., 2001, 101, 2019. P. J. Blower, Annu. Rep. Prog. Chem., Sect. A, 2000, 96, 645.

Fremtidsperspektiver, vanadium Oralt administrert natrium-vanadate ble vist å forbedre symptomer på diabetes i 1899, før oppdagelsen av insulin. Den insulin-mimikerende effekten ble bekreftet i 1979. Tre forskjellige klasser er interessante: Uorganiske vanadiumsalter, vanadater ((VO4)3-) og vanadyl (VO2+). Complekser med hydrogenperoksid, mono- og diperoksovanadater ([VO(O2)(H2O)2(L-L`)]n- og [VO(O2)2(L-L`)]n-. Chelaterte vanadium(IV) komplekser. K. H. Thompson, J. H. McNeill and C. Orvig, Chem. Rev., 1999, 99, 2561. H. Sakurai, Y. Kojima, Y. Yoshikawa, K. Kawabe and H. Yasui, Coord. Chem. Rev., 2002, 226, 187.

Fremtidsperspektiver, vanadium Vanadium(IV). Nøytral ladning. Vannløselig. Høy oral biotilgjengelighet. Ligandene maltol og ethylmaltol, er godkjente mattilsetningsstoffer I mange land. BEOV har vært gjennom fase I kliniske studier. I tillegg blir VOSO4 brukt som næringsmiddel-produkt ved diabetes I noen land.

Fremtidsperspektiver, vanadium Vanadium antas å virke på de samme intracellulære signalsystemene som insulin. Senker glukose-nivåene i diabetiske rotter uten å motvirke katabolske hormoner, som f.eks. glukagon, eller undertrykke glukose-produksjonen i leveren. PTP1B (phosphotyrosine phosphatase) inhibering blir nå evaluert som en av hovedmekanismene. A. Mohammad, J. Wang and J. H. McNeill, Mol. Cell. Biochem., 2002, 229, 125.

Fremtidsperspektiver, mangan Superoxide dismutase (SOD) spiller en vital rolle i beskyttelse mot oksydativt stress. SOD finnes i mitochondrier (Mn-based), plasma (Cu/Zn-based) og det ekstracellulære rom (Cu/Zn-based). SOD katalyserer dismutering av superoxide til oksygen og hydrogenperoksid. Mn+1 + O2•-  Mn+ + O2 Mn+ + O2•- + 2H+  Mn+1 + H2O2 Z. Guo and P. J. Sadler, Angew. Chem. Int. Ed., 1999, 38, 1512. D. P. Riley, Chem. Rev., 1999, 99, 2573.

Fremtidsperspektiver, mangan Synzymer: Lavmolekylære katalysatorer som mimikerer det naturlige enzymet. EUK-derivater har vist lovende effekter i dyreforsøk, men har dårlig vannløselighet. Porfyrin-komplekser er mye studert, men det er bivirkninger, redoks-problemer og RNA/DNA binding. SC-52086 har vist antiinflammatorisk effekt in vivo, og potensierer også levetiden til NO (plate-mediert thrombose).

Fremtidsperspektiver, andre metaller Cu(II)-komplekser med NSAIDS. Økt aktivitet. Færre bivirkninger. Terapeutske radiofarmaka. Regio-spesifikke, immuno-merkede substanser. Beta-strålere: 90Y, 111In, radiolanthanider. Ru(II)-komplekser for kjemoterapi. Titanocen antitumour produkter. Zn(II)-komplekser som anti-magesår substanser. J. E. Weder et al., Coord. Chem. Rev., 2002, 232, 95. W. A. Volkert and T. J. Hoffman, Chem. Rev., 1999, 99, 2269. M. J. Clarke, Coord. Chem. Rev., 2002, 232, 69. P. J. Blower, Annu. Rep. Prog. Chem., Sect. A, 2000, 96, 645.

Konklusjoner Metaller har vært i medisinsk bruk gjennom hele historien. Cisplatin er en av de mest brukte legemidler mot cancer. Gull, lithium og vismut er andre metaller som er godt etablerte i terapi. Et fellestrekk er metallkomplekset, og i stor utstrekning lite kunnskaper om virkningsmekanisme. Nye, rasjonelt designede metall-baserte legemidler er i utvikling. Problemer: Løselighet i vann. Oral biotilgjengelighet. Toksisitet.