Studiet av legemidlers interaksjoner med reseptor

Presentasjon om: "Studiet av legemidlers interaksjoner med reseptor"— Utskrift av presentasjonen:

1 Studiet av legemidlers interaksjoner med reseptor
PBF Harald Thidemann Johansen

2 Historisk perspektiv Tema i farmakologien: Hvordan påvirker kjemiske stoffer biologiske systemer Toksiner..... Syntetisk organisk kjemi... Reseptordefinisjonen : Avgrensning! Kan vi måle det som skjer? Ja Forstår vi det som skjer? ...Tja?

3 Tema-listen Agonistens binding til reseptor (occupancy)
(bedre: ”Ligand”!) Likevekt? Ikke-likevekt? Agonistens respons ”Full” ”partiell” ”invers” Reversible antagonister Irreversibel antagonisme Non-kompetitiv antagonisme

4 Occupancy Kan vi forholde oss kvantitativt til i hvilken grad en agonist er bundet til en reseptor?? Grunnleggende likevekter... Viktig: pAR kan måles direkte i egne eksperimenter. Presisering av hva konstantene betyr...

5

6 Hvordan forandres occupancy i tid?
Vanligvis tenker man likevekt, men det ligger et tidsaspekt i hvor hurtig effekt på reseptor blir etablert. Biologisk komplisert: Det kan være tilførsel av stoffet som begrenser...

7 Partielle agonister Definisjon : Agonist som ikke kan gi full respons
”Efficacy” : Hvor effektive er reseptorinteraksjonene?? Intrinsic activity Efficacy Intrinsic efficacy Hvordan knytte respons til hva som skjer ved den enkelte reseptor?

8 Inverse agonister Reseptorer kan være aktive uten at agonist er tilstede Ligand kan ha affinitet til flere varianter av reseptoren

9 ANTAGONISME ? Hva betyr antagonisme? Kjemisk ”Fysiologisk”
”Motvirke”??? Kjemisk ”Fysiologisk” Farmakokinetisk ”Indirekte”....etc Her: Antagonisme på reseptornivå!

10 Hvilke typer reseptorantagonisme?
Reversibel kompetitiv Irreversibel kompetitiv Reversibel nonkompetitiv ”Kompetitiv”: Agonist og antagonist konkurrerer om samme sete...(?) ”Reversibel” Kjemisk likevektstilstand; massevirkningsloven ”Irreversibel” Permanent kjemisk inaktivering,....relativt?!

11 Reversibel antagonisme
Antagonisme kan alltid overvinnes av høye konsentrasjoner av agonist Logaritmisk dose-responskurve flyttes til høyre, men har samme form. ”Nøkkel-verdi” : r ; konsentrasjonsratio/dose-ratio

12 Hvordan beregne verdien r

13 Utledning av Schilds ligning
Massevirkningslov og reseptorregnskap! Samme reseptor-occupancy av agonist, gir samme effekt! Noen ”poenger”: Vinkelkoefissienten skal være 1.0 ved plotting Må være gyldig over et stort område

14 Slik kan det se ut….

15 Hva skjer med ach-responsen nå?

16 Hva kan vi bruke dette til?
Karakterisering av antagonisters egenskaper... Nye substanser? Studier av reseptorer....samme reseptorer eller forskjellige? Klassifikasjon av agonister... Ett organ, og en kjent antagonist : ulike agonister skal gi samme KB

17 Hva viser egentlig dette forsøket?

18 Schild-plot

19 Noen potensielle problemer
Uventede effekter av antagonist eller forurensninger.... Hva er egentlig konsentrasjonen av antagonist? Hva er egentlig konsentrasjonen av agonist?

20 Hvordan skal vi forstå dette eksperimentet?
NA er agonist Denervert organ Intakte nerver til organ

21 Irreversibel antagonisme
F.eks. Kovalente reaksjoner med reseptor Konsekvenser for respons? Tap av parallellitet Redusert maks. respons (?) Tiden spiller rolle... Kan brukes til å ”merke” reseptorer og anslå reseptorantall. Kreativ vri: En agonist kan beskytte reseptoren mot en irreversibel antagonist...

22 Anvendelser av irreversible antagonister
Kan brukes til å anslå KA Samme ”logikk” som ved Schilds plot Kan ”visualisere” reseptoroverskudd Kan beregne graden av reseptoroverskudd... Beregner occupancy basert på KA og hvilken konsentrasjon som gir 50 % av maksimal effekt Hvilken fraksjon av reseptorene er okkupert ved 50% respons?

23 Modell for non-kompetitiv reversibel antagonisme

24 Reversibel non-kompetitiv antagonisme
Hvordan beregne respons? Gjelder Schilds ligning? Over et begrenset konsentrasjonsintervall, ; reseptoroverskudd avgjør!

25 Hva er forskjellen? Nonkompetitiv reversibel antagonisme Bare agonist
Økende antagonistkonsentrasjoner