Metabolske myopatier

Myopati sykdommer i muskler Symptomer kan presenteres på en rekke forskjellige måter. Muskelsvakhet (progr./flukt), muskelkramper, stive og vonde muskler, tretthet Symptomer fra både viljestyre muskler (skjellettmuskler) og ikke viljestyrte muskler (hjerte, respirasjon) Viktig å skille fra andre årsaker til nevromuskulær svakhet (motor nevron sykdom, MG osv), både anamnestisk/klinisk, KNF, bl prøver og muskelbiopsi Genetiske - dystrofier, metabolske og muskulære kanalopatier Ervervede – myositt, medikament-/toksin induserte og endokrine

Utredning av pasient med myopati Negative symptomer ? Svakhet, fatigue, atrofi Positive symptomer ? Smerter, kramper, hypertrofi, stivhet, kontrakturer Forløpet! Akutt/subakutt ? Episodisk ? Progresjon ? Debutalder ? Triggere ? Hvile vs anstrengelse ? Type anstrengelse ? Bedring i hvile ? Måltid ? Parese utbredelse ? Ansikt ? Prox ? Dist ? Svelg ? Tale? Familie anamnese ? Assosierte tilstander ? Myoglobinuri ? Resp. Sympt ? Kard ?

Utredning…. Blodprøver ? KNF ? Muskelbiopsi ? Billeddiagnostikk ? Genetiske analyser ?

Metabolske myopatier Skyldes genetiske defekter i enzymer involvert i cellulær energi metabolisme. karbohydratstoffsiktet fettstoffskiftet produksjon av ATP i mitokondriene Fleste er autosomale recessive ( muskelsykdommer som gir celledød i muskelvevet – rhabdomyolyse ) .

Metabolisme Metabolisme – Nyttiggjøring av næringstoffer til vevsbygging og energi. De tre viktigste næringsstoffer for energi til forbrenning er fett, proteiner og karbohydrater. I tillegg funksjon for å kvitte seg med avfallstoffer. Katabolisme : nedbryting. Anabolisme : oppbygging

Metabolisme Mitokondriene er celleorganeller som forsyner cellen med energi. Sitronsyresyklusen finner sted inne i mitokondriene og er for aerobe organismer en del av metabolske prosessen som bryter ned karbohydrater, fett og proteiner til CO2 og H2O for å generere energi. ATP er et koenzyme som frakter kjemisk energi i cellen for metabolisme

Metabolisme Glykolysen (katabolisme): utvinner energi fra karbohydrater – glukose blir til to pyruvat molekyler som omsettes til acetyl-Coenzyme A går inn til mitokondriene. Coenzym A frigjøres hvor Acetyl går inn i sitronsyresyklusen som igjen danner energi i form av ATP som utnyttes som direkte energikilde av cellen Fettstoffskiftet : genererer ATP gjennom indirekte å produsere Acetyl-coenzyme A

Metabolske myopatier karbohydratstoffsiktet fettstoffskiftet produksjon av ATP i mitokondriene

I hvile forbrenner muskler frie fettsyrer Ved lav intensitetsbruk forbrennes både frie fettsyrer og blodglukose Ved langvarig lavintensitetsbruk nesten bare fettoksydering Ved økende intensitet øker forbrenning av glykogen (lagringsformen for glukose)

Typisk for metabolske myopatier Fysisk aktivitet kan gi smerter, hevelse og ømhet i muskulaturen Pasienter med defekt i karbohydratstoffskiftet får muskelsmerter i forbindelse med hard anstrengelse Pasienter med defekt i fettstoffskiftet kan få muskelsmerter etter langvarig moderat anstrengelse eller langvarig faste og utvikle myoglobinuri Utskillelse av myoglobin i urin (mørk). Skadet skjellettmuskelceller som pga sin lave molekylvekt filtreres fritt gjennom glomeruli. Store mengder kan gi akutt nyresvikt.

For å lære og få forståelse for sykdommene er inndeling i forhold til enzyme defekter mest relevant. Dog er klinisk presentasjon på kryss av dette og i klinisk hverdag letter å ”klassifisere” i forhold til klinisk presentasjon

Inndeling i forhold til enzyme defekter Myopatier som skyldes defekt i karbohydratstoffskiftet McArdle sykdom –muskel phosphorylase mangel Pompes sykdom – acid maltase mangel

Karbohydratstoffskiftet

McArdles sykdom Myophosphorylase mangel gjør at det lagrede glykogenet ikke kan brytes ned til mindre enheter – glukose – energi. Autosomal recessiv Debuterer ofte før 20 års alder, diagnosen stilles ofte god stund etter symptomdebut…

Muskelbruk utløser smertefull hevelse, prematur tretthet eller svakhet Muskelbruk utløser smertefull hevelse, prematur tretthet eller svakhet. Lokaliserers til brukte muskler og varer noen timer. Gange på flate tolereres bra 50 % har myoglobinuri Alle har høy CK Etter en tids bruk kan fettsyre-forbrenningen ta over og da bedres plagene Klinisk undersøkelse er som oftest normal, noen får muskelhypertrofi, noen for permanente prox pareser (>40 år) og mild atrofi. Varierende alvorlighet Klinikk og enzymmåling (myophosphorylase) i muskel

Pompes sykdom Acid maltase mangel–glykogenlagringssykdom Infantil og adult form. De fleste før før 2-års alder i den infantile formen Adult form presenteres etter 20 års alder med langsomt progredierende prox pareser og atrofi. Respirasjonssvikt er vanlig. (økt forekomst av basliarisaneurismer ) Diagnose : Muskel biopsi m/ enzymmåling, lymfocytt analyser. Behandling : Enzyme erstatning er mulig.

Myopatier som skyldes defekt i fettstoffskiftet Carnitin mangel CPT – Carnitin palmitoyltransferase mangel

Karnitin mangel Debuterer i barndom eller i tidlig voksen alder som en progressiv og proksimal muskelsvakhet. Muskelsmerter ved aktivitet Sjelden myoglobinuri Muskel biopsi, s-karnitin

CPT – Carnitin palmitoyltransferase mangel CPT er nødvendig i transporten av langkjedete fettsyrer fra cytosol til mitokondriene Presenteres hos voksne (helst menn). Debuterer ofte med rhabdomyolyse og myoglobinuri. Kan gi nyresvikt Episodiske anstrengelsesutløste symptomer. Muskelsmerter, stivhet og ømhet. Trigges av lang aktivitet, særlig ved faste eller kaldt vær, søvnmangel, febersykdom, emosjonelt stress

Forhøyet CK under anfall, men normal CK mellom anfall Normal muskelbruktest Normal EMG Muskelbiopsi kan også være normal Plasma fra EDTA-blod er diagnostisk Behandling : Diett med mye karbohydrater og lite fett. Hyppige små måltider.

Mitokondrie myopati Det er en gruppe sykdommer som ofte karakteriseres av maternell arvegang. Både isolert myopati eller ledd i mer omfattende syndromer (MELAS, MERFF ++) Mitokondriene er cellenes ”kraftverk” og derfor klarer ikke slike mitokondrier å produsere nok energi til muskelarbeidet i hele kroppen. Andre energikrevende celler enn tverrstripet muskelceller kan også rammes og gi symptomer fra mange organer. Ofte muskelsmerter ved anstrengelse og økt trettbarhet som er viktigste kliniske funn. muskelbiopsi kan undersøkes, enkelte former for mitokondriemyopati kan også verifiseres genetisk eller biokjemisk. Det er viktig å gjøre funksjonsundersøkelse (enzymmåling kombinert med fysisk belastning) i forbindelse med mistanke om mitokondrie myopatier.

Rhabdomyolyse Traumer, eksessiv muskelbruk, muskel hypoksi med mer. Oppløsning/nekrose av muskelceller med lekkasje av muskelcelle innhold til sirkulasjonen Massiv nekrose assosiert med pareser, myalgier, mørk urin pga myoglobinuri Akutt nyresvikt er en potensiell komplikasjon

Klinisk presentasjon Pareser i proksimal muskulatur - Acid maltase mangel – Pompes sykdom - Mitokondrie myopatier - Carnitin mangel Både pareser og intermitterende symptomer

Klinisk presentasjon Intermitterende symptomer som smerter, kramper/stivhet evt myoglobinuri etter fysisk anstrengelse Mitokondrie myopatier CPT mangel Laktat dehydrogenasemangel (LDH) Fosfofruktokinasemangel

Klinisk presentasjon Både pareser og intermitterende symptomer - Myofosforylasemangel - McArdle

Sjeldnere typer…. Sykdom Klinske trekk Lab funn Genetikk Phosphofructokinase (PFK) mangel(glycogenosis VII, Tarui disease) Intermitterende anstrengelsesutløste symptomer. Myoglobinuri. Mild hemolytisk anemi. Likner McArdle. Normal muskel styrke, untatt hos eldre Hemolytisk anemi. CK lett forhøyet. Muskelbrukstest: ingen laktatstigning. PFK mangler i muskler Autosomal recessiv Phosphoglycerate mutase mangel (glycogenosis X) Intermitterende anstr. utløste symptomer. Myoglobinuri Normal muskel styrke. CK lett forhøyet Muskelbrukstest: Redusert (ikke borte) lakatat stigning. Enzymet er redusert i muskler Autosomal recessiv Laktat dehydrogenase mangel (LDH) (glycogenosis XI) Fatigue og intermitterende anstr. utløste symptomer (særlig for maksimal anstr) Myoglobinuri. Normal muskel styrke. CK lett forhøyet(normal serum LDH) Muskelbrukstest: ingen laktatstigning, normal pyruvat stigning. Mangler LDH i muskler og røde blodlegemer Autosomal recessiv Phosphoglycerate kinase mangel(glycogenosis IX) To former: (1) anfall, mental retardasjon, og (2) anstrengelses utløste symptomer og myoglobinuri, økende statiske pareser Hemolytisk anemi CK lett forhøyet. Muskelbrukstest - Ingen laktat stigning. EMG vanligvis normal. Mangler enzym i muskler X-bundet recessiv

Takk for meg!