Arvelig ataksi og spastisk paraparese Forskning på Ullevål og litt om HSP Siri Lynne Rydning Lege i spesialisering, fordypningsstilling Nevrologisk avdeling Oslo Universitetssykehus HF, Ullevål NASPA årsmøte lørdag

Oversikt 1.Hereditær spastisk paraparese 2.Forskning på Ullevål Tall fra databasen Diagnoser Mål

Hereditær spastisk paraparese

HSP Definisjoner Historie Kliniske symptomer/funn Genetikk De vanligste sykdomsformer Behandling

Definisjoner Arvelige spinocerebellære lidelser –Hereditær spastisk paraparese –Arvelige ataksier HSP –Hereditær spastisk paraparese –Familiær spastisk paraplegi –Strumpell-Lorrain disease

Historie –Kliniske beskrivelser Fra 1990 –Genetisk kartlegging

Forekomst Verden: 2-12: Nevrolog/epidemiolog Skre undersøkte forekomst i Norge på 70-tallet (14: ) 7,4: i Sørøst-Norge –A.K.Erichsen, 2009 –Ca 400 i Norge

HSP –ikke en ensartet sykdom Diagnose enkel vanskelig Debut tidlig sen Alvorlighetsgrad mild alvorlig Liten sammenheng genforandringsykdomsbilde

Symptomer/funn Økende gangvansker i form av spastisitet (stivhet) i bena –Gangvansker, ustøhet, stivhet, dårlig kraft, tågange Økte reflekser, oppadvendt plantarrefleks Redusert kraft i bena (paraparese) Affeksjon av blære-/tarm-/seksualfunksjon Annet –Depresjon, fatigue (tretthet), nummenhet i føtter/ben, ryggsmerter, hulfot

Spastisitet gir stivhet, feilstillinger i ledd, smerter og nedsatt funksjon, kan også virke positivt-spes ved uttalt kraftsvikt symptom på skade i nervebaner eller ryggmarg økt muskelspenning (tonus) pga nedsatt/manglende styring av nervesignaler til og fra muskulaturen

Sykdomskriterier Sikker HSPSannsynlig HSPMulig HSP 1.Andre sykdommer ekskludert 2.Familiehistorie med spastisk paraplegi 3.Progredierende gangvansker 4.Kortikospinale utfall i underekstremiteter Spastisitet Hyperrefleksi Inverterte plantarer 1.Andre sykdommer ekskludert OG 2 av kriterier Andre sykdommer ekskludert 2.Familiehistorie med spastisk paraplegi MEN Symptomer/funn ikke konklusive  observasjon og gjentatt undersøkelse

Kliniske former for HSP Kalles ofte ”ren” eller ”komplisert” form Ren form –Spastisitet hovedsymptom Kompliserte former har tilleggsymptomer –Ataksi –Nevropati, Ekstrapyramidale symptomer (ufrivillige bevegelser, skjelvinger), Kognitive vansker, Synsforstyrrelser, Epilepsi

Genetikk Det humane genom inneholder 3 milliarder basepar 2% av genomet er kodende områder Ca gener

Genetikk 99,9% er identisk mellom ulike individer  0,1% skiller   < 2 % skiller 

Arvegang HSP er en monogen sykdom Mutasjon (genforandring) i et gen  sykdom Gregor Mendel, 1866Erteblomst

Arvegang Man arver to kopier av hvert gen; en fra mor, en fra far Forskjellig arvegang av sykdomsvarianter –Autosomal dominant –Autosomal recessiv –Kjønnsbundet/X-bundet –Sporadisk

Autosomal dominant arv Autosomal – på et av de 22 ”ikke-kjønnskromosomer” Dominant – ”herskende” Trenger bare arve gen med sykdomsvariant fra en av foreldrene for å utvikle sykdom

Autosomal recessiv arv Recessiv = vikende Må arve genforandring fra begge foreldre for å utvikle sykdom Bærer –Har genvariant på et kromosom –Er friske

Kjønnsbundet arv Genvariant sitter på X- kromosomet –Nesten ingen gener på Y- kromosomet Som regel recessiv arvegang Jenter (XX) blir bærere, ikke syke Gutter (XY) blir syke

Sporadisk Uten kjent familiehistorie Forløp passer med kjent arvelig tilstand Andre årsaker utelukket Kan være arvelig –Små familier, ukjent familie, tidlig dødsfall hos foreldre, ”feil” familie, nyoppstått genfeil –Genvariant kan ha variabel sykdomsgivende effekt

Genetiske former for HSP > 48 former karakterisert genetisk –Forskjellig nivå; –område i DNA  Gen  Protein  Funksjon Benevnes –SPG (SPastic Gait/SPastisk Gange) + –tall i rekkefølgen de ble oppdaget Forskjellig typer arvegang –Dominant, vikende, X-bundet, sporadisk

Genetiske former for HSP Noen ”vanlige” former –SPG4, 3, 31, 11 kan testes for i Norge i dag Mange kun funnet i en familie Svært mange har ikke kjent genetisk diagnose –Foreløpig…

Autosomalt dominant arvegang SPG4, 3, 31 Oftest ren form –Hovedsymptom gradvis økende stivhet i bena –Kan ha affeksjon av blære-/seksual- /tarmfunksjon

SPG4 Vanligste og best kjente form for HSP Ca 50% av aut. dominant og 10-15% av sporadisk HSP Oftest ren spastisk paraparese Kan ha andre ledsagende symptomer –Affeksjon av blære-/tarm-/seksualfunksjon –Milde følelsesforstyrrelser –Lettgradig kognitive vansker, lærevansker

SPG4 Alder ved symptomstart oftest i voksen alder (1- 74 år) Ofte mildere form ved tidlig sykdomsstart Svært forskjellig sykdomsbilde også innen samme familie Kan tilsynelatende hoppe over generasjonsledd –20% med genvarianten er uten symptomer (6% uten kliniske funn) Gen: SPAST. Protein: Spastin. Viktig for funksjon og vekst av nervetrådene

SPG3 Som regel ren form –Kan ha nevropati, skoliose Ca 10% av aut. dominant HSP Ofte symptomstart i barneår (2-50 år) Ofte mild-moderat form med lite/sakte progresjon, svært variabelt Gen: ATL1. Protein: Atlastin-1. Transport i og funksjon av nervetråder

SPG31 Som regel ren form 3-6% av aut. dominant HSP Alder ved symptomstart oftest før 20 års alder (1-60 år) Relativt mild form, variabelt Av og til svelgvansker, muskelsvinn, nevropati Gen: REEP1. Protein: Ukjent. Transport i nervetråder

Recessiv = vikende arv SPG 11, 7 Ofte kompleks form; ledsaget av tilleggsymptomer –Ataksi (koordinasjonsvansker) –Nevropati (redusert følelse) –Kognitive vansker –Synsforstyrrelser –Epilepsi Ofte tidligere symptomstart og kan være mer alvorlig sykdomsforløp enn de dominante formene

SPG 11 Vanligste aut.recessive form – 20% Kompleks form MR av hodet kan vise tynn hjernebro Kan ha affeksjon av mentale funksjoner Talevansker Polynevropati Symptomstart ofte før 30 år Gen: KIAA1840. Protein: Spatacsin. Ukjent funksjon, sannsynlig involvert i transport i nervebaner

Behandling Det finnes dessverre ingen helbredende behandling Behandling rettes mot symptomer Fysioterapi og daglig trening svært viktig –Øke styrke i ben, koordinasjon, balanse, utholdenhet –Forebygge kontrakturer/feilstillinger –Tøyningsøvelser, aktiv tøying av oppvarmet muskulatur –Personlig tilpasset treningsprogram –Varme –Bassengtrening

Behandling Behandling spasmer/muskelkramper –Baklofen (tabletter, pumpe) –Benzodiazepiner, kinin mot leggspasmer –Lavdose levodopa kan ha effekt hos noen –Botulinumtoksin injeksjoner Nevrourolog ved blæreforstyrrelser Hjelpemidler Fampridin (Fampyra®) –Har vist bedring av gangfunksjon hos MS-pasienter –Kan forsøkes hos enkelte personer med HSP –Ulemper: Kostnad. Hyppige kontroller. Usikker effekt

HSPA-forskning på Ullevål

(Anne Kjersti Erichsen) Jeanette Koht Chantal Tallaksen (Sven Olav Løstegaard) Kaja Selmer Iselin Wedding Erik Eriksen Doriana Misceo Siri L. Rydning Forskningsgruppen på Ullevål

Database Fra 2002 samlet og registrert informasjon om personer med arvelig spinocerebellær sykdom Samtale Klinisk undersøkelse Blodprøve lagres Vi vil gjerne ha med alle i Norge med diagnose HSP/arvelig ataksi! Database definisjon: En database er strukturert samling av relaterte data, begrepet er vanligvis knyttet til elektroniske datasystemer. (Wikipedia)

Våre mål - 1 Finne genetisk diagnose hos flest mulig Flere strategier –Velge ut familiene som egner seg til "individuelle" studier Mange syke i familien, spesielle symptomer –Samle grupper av familier til større studier Lignende arvegang og sykdomsbilde

Våre mål - 2 Prøve å forstå hvorfor utviklingen er så variabel fra individ til individ –Finne andre markører/modifiserende faktorer Miljøfaktorer? Biokjemiske markører? Billedundersøkelser som MR? Genetikk?

Våre mål - 3 Se mer på behandlingsmuligheter –Livskvalitet –Fysioterapi –Ev. medisiner som fampridin (Fampyra®) –Genterapi – lengre frem i tid