Eliminasjon av legemidler = irreversibelt tap av legemiddel fra kroppen Metabolisme Ekskresjon Nyrer Galle Lunger FRM 1210 Hege Christensen 25.02.04

Legemiddel metabolisme • biologisk omdannelse/endring av stoffer • metabolisme innebærer som regel at stoffene blir mer hydrofile • hydrolytiske enzymer (uspesifikke esteraser og amidaser, proteaser, peptidaser), cytokrom P450 enzymer • detoksifisering • fase 1 reaksjoner: -> endring i legemidlets primære struktur • fase 2 reaksjoner: -> konjugering av legemidlet (evt. fase 1-metabolitten) med endogent substrat

Metabolisme av Diazepam (Stesolid®, Valium®, Vival®) CH3 O N C CH2 Fase 1 Cl C N Fase 1 CH3 O O NH C N C CH2 Diazepam CH Cl C N Cl C N OH Fase 1 O Fase 1 Nordazepam NH C Tenazepam CH Cl C N OH Oxazepam Fase 2 Fase 2 C N CH NH O Cl C N CH NH O Cl glukuronid sulfat

Cytokrom P450 (CYP) enzymer Fase 1 reaksjoner Cytokrom P450 (CYP) enzymer Celle M ER CYP MTK LM Kjerne Kjerne LM = legemiddel M = metabolitt ER = endoplasmatisk reticulum cyto = celle krom = farge P450 = enzymer (proteiner) som har maks (“peak”) absorpsjon ved bølgelengde 450 nm MTK = mitokondrium

Cytokrome P450 enzymsystemet superfamilie ulik aminosyre-sekvens, ulik regulering ved inhibitorer og inducere og ulik substratspesifisitet 17 genfamilier i menneske CYP 1,2,3 = familier CYP 3A = subfamilie CYP 3A4 = isoenzym

Subfamilie Isoenzymer CYP1A 1A2 CYP2C 2C9 og 2C19 CYP2D 2D6 CYP2E 2E1 CYP3A 3A4

CYP3A4 erytromycin (Abboticin®) klaritromycin (Klacid®) itrakonazol (Sporanox®) ketokonazol (Fungoral®) nefazodon (Nefadar®) indinavir (Crixivan®) ritonavir (Norvir®) CYP3A4 ergotamin (Anervan®) loratadin (Clarityn®) terfenadin (Teldanex®) ebastine (Kestine®) etosuksimid (Zarondan®) klonazepam (Rivotril®) karbamazepin (Tegretol®) ciklosporin (Sandimmun®) takrolimus (Prograf®) cisaprid (Prepulsid®) repaglinid (Novonorm®) sertralin (Zoloft®) sildenafil (Viagra®) teofyllin (Teo-Dur®) zolpidem (Stilnocht®) zopiklon (Imovane®) alprazolam (Xanor®) buspiron (Buspar®) midazolam (Dormicum®) buprenorfin (Temgesic®) fentanyl (Durogesic®) metadon (Metadon®) amlodipin (Norvasc®) diltiazem (Cardizem®) felodipin (Plendil®) nifedipin (Adalat®) verapamil (Isoptin®) atorvastatin (Lipitor®) lovastatin (Mevacor®) simvastatin (Zocor®)

Simvastatin: påvirkning av erytromycin Cmax AUC Placebo (± std.av) Erytromycin %-økning (range) 3,0 ±3,4 15,2 ±11,2 500 (300 -2300) 25,5 ± 38,1 100 ± 82,5 400 (50-3300) Clin Pharmacol Ther 1998 (64) 46

terbinafin (Lamisil®) kinidin (Systodin®) ritonavir (Norvir®) CYP2D6 paroxetin (Seroxat®) fluoxetin (Fontex®) terbinafin (Lamisil®) kinidin (Systodin®) ritonavir (Norvir®) CYP2D6 amiodarone(Cordarone®) flecainide (Tambocor®) mexiletin (Mexitil®) karvedilol (Kredex®) metoprolol (SeloZok®) propranolol (Inderal®) haloperidol (Haldol®) klozapin (Leponex®) risperidon (Risperdal®) perfenazin (Trilafon®) tioridazin (Melleril®) hydrokodon (Hydrokon®) kodein (Paralgin Forte®) tramadol (Nobligan®) amitriptylin (Sarotex®) klomipramin (Anafranil®) nortriptylin (Noritren®)

P450 og biologisk variasjon Artsforskjeller Interindividuell variasjon hos menneske Genetisk polymorfisme CYP2D6 Poor metabolisers (PM) Extensive metabolisers (EM) Intermediære (IM) Ultraraske (UEM) Miljøfaktorer Grapefrukt juice Sigarettrøyk

Individuelle variasjoner CYP1A2 CYP3A4 CYP2E1 CYP2C9 CYP2D6 CYP2C19 miljøbetingede variasjoner genetisk betingede variasjoner Genetiske forskjeller -> polymorfisme (”flere former”) - oppstått pga. mutasjoner i gener som koder for enzymer - sakte metaboliserere - ”poor metabolisers” (PM) - raske metaboliserere - ”extensive metabolisers” (EM) PM CYP2D6 PM CYP2C19 Europa 5-10% 2-6% Japan <1 % 20%

CYP2D6: kodein (Paralgin Forte®) hostestillende CYP2D6 Morfin (O-demetyl-kodein) fase II smertestillende Morfin-6-glukuronid

CYP2D6: paroxetin (Seroxat®) Plasma- konsentrasjon ”PM” ”EM” Dose

Metabolisme interaksjon: Økt effekt av ß blokkere CYP2D6 Hemmere Klinisk utfall Metoprolol (Selo-Zok®) Propranolol* (Inderal®) Timolol (Blocadren®) bradykardi, svimmelhet, kalde hender og føtter, tretthet, søvnforstyrrelser, tremor CYP2D6 Kinidin Cimetidin Fluoxetin Fluvoksamin Paroxetin * også substrat for CYP1A2 og CYP2C19 non-CYP Atenolol (Tenormin®)

Farmakokinetiske interaksjoner - metabolisme • har man et legemiddel som kan skape/skaper interaksjoner - ved enzymhemming - ved enzyminduksjon kan bli/blir utsatt for interaksjoner - kons. lm. (kons. hvis prodrug) - kons. lm. 40

Enzymhemning (inhibisjon) Hemmer kan være: A. Kompetitiv - flere substrater (legemidler) konkurrerer om det aktive (katalyserende) setet på enzymet B. Non-kompetitiv - hemmeren binder seg til andre deler av enzymet enn det aktive setet (inaktiverer enzymet)

Endret metabolisme (enzymatisk kapasitet): inhibisjon kompetitivt non-kompetitivt A A B ”taperen havner i kø” ”un-fair” CYP CYP B A A CYP B B CYP MB A=legemiddel A b=legemiddel B MB=metabolitt av legemiddel B

Enzyminduksjon økt syntese av enzym pga. eksponering for visse l.m. rifampicin, karbamazepin, etanol autoinduksjon - induserer metabolismen av andre l.m. og seg selv glucokortikoider og antiepileptika - CYP3A4 polysykliske aromatiske hydrokarboner - CYP1A

Endret metabolisme (enzymatisk kapasitet): induksjon CYP LM LM CYP LM CYP LM LM induksjon positiv feed-back LM LM CYP LM CYP LM LM LM • tar tid (dager -> uker) • reversibelt

Biotilgjengeligheten begrenses av: Tarm Biotilgjengeligheten begrenses av: • absorpsjon • nedbrytning (metabolisme) i tarm/lever før legemidlet når systemisk kretsløp (presystemisk/første-passasje metabolisme) Lever Systemisk sirkulasjon

Fase II metabolisme (konjugering) kovalent kobling (konjugering) av et substrat med et endogent ko-substrat -> reaktive grupper: eks. -OH, -COOH, -NH2 og -SH -> meget bred substratspesifisitet detoksifisering både eksogene (eks. legemidler) og endogene substrater kan skje etter en oksidativ fase I reaksjon fase II metabolitter ofte svært hydrofile -> urin/galle -> sjelden farmakologisk aktive (unntak morfin-6-glukuronid)

Fase II reaksjoner Type reaksjon Ko-substrat Enzym familie UDP-glukuronosyl- transferase PAP-sulfo- Glutation-S- Glukuronidering Sulfatisering Glutationisering UDP-glukuronid PAP-sulfat Glutation UDP = uridin-di-phosfat PAP = 3´-phosfo-adenosin- 5´-phosfat

Fase II reaksjoner