Presentasjon lastes. Vennligst vent

Presentasjon lastes. Vennligst vent

Anvendt farmakokinetikk

Liknende presentasjoner


Presentasjon om: "Anvendt farmakokinetikk"— Utskrift av presentasjonen:

1 Anvendt farmakokinetikk
FRM2041/06 Anvendt farmakokinetikk - bruk av farmakokinetikk i farmakoterapeutiske problemstillinger [krever forståelse for farmakokinetiske prosesser/parametere og modeller] Espen Molden (cand pharm, dr scient) Farmasøytisk inst, UiO (rom 484B, Psykofarmakologisk avd, Diakonhjemmet sykehus Aktuell litteratur: Herfindal kap 1 og 3, Walker kap 1 og 2, Rang & Dale kap 7 og 8

2

3 : paradoks – legemiddelpåført skade/sykdom
• ca. 5-20% av alle sykehusinnleggelser er relatert til legemiddelbruk (ca. 25% av disse tilfellene er knyttet til interaksjonsproblematikk) - Tall basert på amerikansk materiale JAMA 1998; 279:1200 Ann Pharmacother 2002;36:1331. ● Legemidler trukket fra markedet – ferske eksempler  terbinafin/Teldanex®  cisaprid/Prepulsid®  mibefradil/Posicor®  cerivastatin/Lipobay®  rofecoksib/Vioxx®  tioridazin/Melleril®  valdecoksib/Bextra® Farmakokinetisk/ farmakodynamisk problem

4 Kontraindiserte CYP-interaksjoner – mer og mer vanlig
Seroquel® (quetiapin) – utdrag fra SPC 4.3 Kontraindikasjoner: ...Samtidig administrering av cytokrom P450 3A4-inhibitorer, slik som HIV-protease hemmere, azol-antifugale stoffer, erytromycin, klaritromycin, og nefazodon er kontraindisert… 4.5 Interaksjoner: ... Enzymet CYP3A4 er hovedansvarlig for cytokrom P450 mediert metabolisme av quetiapin. I en interaksjonsstudie på friske frivillige førte samtidig administrering av quetiapin 25 mg og ketokonazol, en CYP3A4 hemmer, til en 5-8 dobling av AUC for quetiapin. ... Bør ikke tas med grapefrukt juice… Inspra® (eplerenon) – utdrag fra SPC 4.3 Kontraindikasjoner: ... Pasienter som får kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd eller sterke hemmere av CYP3A4 (f.eks itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, klaritromycin, telitromycin og nefazodon) 4.5 Interaksjoner: ... En sterk hemmer av CYP3A4 (ketokonazol 200mg to ganger daglig) førte til en 441% økning i AUC for eplerenon (5,4-dobling; egen anm)...

5 Farmakokinetiske prosesser
 Absorpsjon/tilgjengelighet  Distribusjon  Eliminasjon - nyrer/metabolisme dose * biotilgjengelig fraksjon AUC = clearance [AUC=biologisk dose]

6 Farmakokinetiske parametere (mål)
– beskriver hvor fort/effektivt eller i hvilken grad prosessene skjer Prosesser Aktuelle parametere - Absorpsjon  Biotilgjengelighet/F (i hvilken grad systemisk tilgjengelig)  Tid til maks konsentrasjon/Tmax (hvor fort absorberes) - Distribusjon  Distribusjonsvolum/Vd (i hvilken grad distribueres) - Eliminasjon  Clearance/Cl (hvor effektivt elimineres)  Halveringstid/T1/2 (hvor fort elimineres)  Individuelle forskjeller i parametere - ulik eksponering ved samme dosering -> ulik effekt/bivirkning  Kan skyldes - pasientegenskaper eller interaksjoner

7 Beregning/estimering av farmakokinetiske parametere
– fysiologisk-matematiske modeller  Legemidlers ”bevegelse” i kroppen beskrives med matematiske uttrykk  Data – systemisk konsentrasjon som funksjon av tid etter doseinntak [LM] [LM-PP] Hjerte LM=legemiddel; PP=plasmaprotein 'Vev' Tarm Plasma (supernatant m/fibrinogen) Serum (supernatant u/fibrinogen) Konsentrasjon Tid Nyrer Galle Lever Urin

8 Generelt utgangspunkt for farmakokinetisk databehandling/modellering
 Lineær sammenheng mellom C i en fysiologisk avgrenset enhet (”kompartment” -> C-likevekt) og transporthastigheten ut av det x/V = C dt dx Cl dx / dt C dx / dt = Cl * C [ulike måter å bearbeide ligningen] x = legemiddelmengden i et fysiologisk avgrenset enhet (kompartment) V = volum av kompartment C = konsentrasjon i kompartment dt = tidsintervall dx = mengde transportert ut/fjernet

9 Ulike typer modellering/databehandling
● Non-kompartment-modellering  1970-tallet  rigid, fast oppskrift  totaleksponering i hele tidsforløpet; integral/areal-under-kurve  estimere F, ofte også Cl ● Kompartment-modellering  1920-tallet  fritt, selvdefinerbart  modellerer C(t); som regel eksponentialfunksjon(er)  estimere Vd/T1/2, eventuelt også Cl

10 F/biologisk tilgjengelighet (biotilgjengelighet)
 Andel av dosen som er systemisk tilgjengelig  Andel absorbert * andel som unnslipper presystemisk metabolisme/galleutskillelse dx / dt = Cl * C dx = Cl * C * dt  dx = Cl *  C * dt t=0 = AUC0-  Cl F * dose F * dose = Cl * AUC0-  Cl konstant Nyrer Vev Hjerte Galle Lever Tarm Urin IV PO IV Konsentrasjon PO Tid etter administrasjon

11 Cl/clearance – eliminasjonseffektivitet fra systemisk kretsløp
 Kan beregnes slik: Cl = DoseIV/AUC (F=1 ved IV-dosering)  Clearancemekanismer – varierer fra legemiddel til legemiddel  Metabolisme i lever (primært) Eks. cytokrom P450 + UDP-glukuronosyl-transferaser  Direkte utskillelse/ekskresjon via pumpeproteiner i urin eller galle Eks. ATP-binding-cassette (ABC)-transportører; P-glykoprotein  Nyrefiltrasjon  Har benevnelsen volum/tid (eks. L/time, eller mL/min)  Kan ikke overstige blodforsyning til eliminerende organer (blodforsyning nyrer ca. 1,1 L/min; lever ca. 1,4 L/min)  Ingen nedre grense  T1/2/kel beskriver hvor fort legemidlet elimineres fra kroppen  Bestemt av både Cl og Vd

12 Vd/distribusjonsvolum – grad av fordeling til vev
legemiddelmengden i kroppen total plasmakonsentrasjon Plasma Vev  Hvorfor er Vd ofte annerledes enn kroppsvolumet (ca. 40 L)?  Ulik bindingsgrad/totalkonsentrasjon i vev og plasma (unbundet konsentrasjon lik/”ganske lik”) LM LM LM-PP LM-VM LM=legemiddel PP=plasmaprotein VM=vevsmolekyl Vd < 40 L  totalkonsentrasjon større i plasma enn i vev Vd = 40 L  totalkonsentrasjon lik i plasma og i vev Vd > 40 L  totalkonsentrasjon større i vev enn plasma [nedre grense for Vd er 3 L, men ingen øvre grense]

13 ”Tid null” etter IV-dosering – legemiddelmengden i kroppen kjent
- Må vite C ved ”tid null” (-> C0) dx x (dose) x/Vd = C dx / dt = Cl * C dt /Vd dC / dt = kel * C dC - negativt fortegn C(t) Tid (t) dC / dt = - kel * C [ved ln-transformering av C; en rett linje med stigningstall lik -kel] C(t) = C0 * e-kel * t

14 t1/2/kel – eliminasjonshastighet fra kroppen
C(t) C2 = C1 * e-kel * (t2 - t1) Når C2 = ½C1, da er t2 – t1 = t1/2 C1 ½C1 = C1 * e-kel * t1/2 C2 /C1 ln på begge sider t1 t2 Tid (t) ln½ = ln(e-kel * t1/2) Plasma Vev - ln2 = -kel * t1/2 LM LM Lever Nyrer ln2/kel = t1/2 [kel = Cl/Vd]

15 Oppsummering – farmakokinetiske parametere
 Sentrale parametere  F – fraksjon av dose som er systemisk tilgjengelig  Cl – eliminasjonseffektivitet fra systemisk kretsløp  Vd – grad av vevsdistribusjon [F avhengig av formulering og administrasjonsvei, Cl og Vd uavhengig av administrasjonsvei]  Beregning/estimering av parametere  Fysiologisk-matematiske modeller  Bruk av utledede uttrykk eller empiriske sammenhenger kel = Cl/Vd t1/2 = ln2/kel

16 Farmakokinetisk info om legemidler
”Summary of product characteristics” (SPC): SPC: 1. Produktnavn 2. Sammensetning 3. Legemiddelform 4. Kliniske opplysninger 4.1 Indikasjoner, 4.2 Dosering, 4.3 Kontraindikasjoner, 4.4. Advarsler/forsiktighetsregler, 4.5. Interaksjoner o.s.v. 5. Farmakologiske opplysninger 5.1 Farmakodynamiske, 5.2 Farmakokinetiske, 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata 6. Farmasøytiske opplysninger 6.1 Hjelpestoffer, 6.2 Uforlikeligheter SPC`er finnes via

17 Farmakokinetikk i farmakoterapeutiske problemstillinger
 Individuelle forskjeller i parametere:  Ulik eksponering ved samme dosering -> ulik effekt/bivirkning  Årsaker  Interaksjoner - påvirkning av andre legemidler, rusmidler, næringsmidler eller naturmidler  Pasientegenskaper - genetikk, alder, organfunksjon, sykdom, graviditet m.m.  Doseringstilpasning og oppfølging (på forelesning 30/5)  Design av doseregime  Oppfølgning basert på konsentrasjonsmåling - ”therapeutic drug monitoring”

18 Interaksjoner  Farmakodynamiske  Farmakokinetiske
 Forsterkende eller svekkende mekanismer på selve effekt/bivirkningssted  I en del tilfeller terapeutisk tilsiktet  Farmakokinetiske  Endring i eksponering overfor effekt/bivirkningsstedet  Mange ulike mekanismer, men endret cytokrom P450 (CYP)-metabolisme er vanligst/best beskrevet  Sjelden terapeutisk tilsiktet

19 Farmakodynamiske interaksjoner – eksempler
● Ulike responsproteiner – eks. SSRI og MAO-A-hemmere ● Samme responsprotein – eks. ß2-reseptor-agonist/antagonist ● Miljø rundt et responsprotein – eks. digitalis og diuretika

20 Metabolisme – cytokrom P450 (CYP)
Legemiddel (substrat) Endoplasmatisk retikulum CYP Metabolitt Kjerne cyto celle krom farge P450 enzymer (proteiner) som har maks (“peak”) absorpsjon ved bølgelengde 450 nm  Enzymene CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4 spesielt viktige  Individuelle variasjoner i enzymaktiviteter: INTERAKSJONER -> hemming (inhibisjon) -> stimulering (induksjon) GENETIKK -> nedarvede mutasjoner

21 CYP-hemmere/indusere/substrater
CYP3A4 CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYP1A2 Hemmere Amiodaron Aprepitant Diltiazem Erytromycin Flukonazol Indinavir Itrakonazol Ketokonazol Klaritromycin Nefazodon Nelfinavir Ritonavir Telitromycin Verapamil Vorikonazol Bupropion Celecoksib Citalopram Deramciclan Duloksetin Fluoksetin Hydroksyklorokin Kinidin Paroksetin Propafenon Terbinafin Tioridazin Benzbromaron Fenytoin Fluvoksamin Metronidazol Trimetoprim-sulfamet Esomeprazol Moklobemid Omeprazol Tiklopidin Cimetidin Ciprofloxacin Rofecoksib Indusere Bosentan Johs-urt Karbamazepin Rifampicin Ingen typiske Tobakksrøyk Substrater Alfentanil Alprazolam Amlodipin Aripiprazol Atorvastatin Buspiron Cisaprid Ciklosporin Deksametason Disopyramid Donepezil Docetaxel Eletriptan Eplerenon Ergotamin Etinylestradiol Etoricoksib Everolimus Felodipin Galantamin Haloperidol Imatinib Kabergolin Klonazepam Klopidogrel* Loratadin Lovastatin Metylprednisol Midazolam Nifedipin Pimozid Quetiapin Reboksetin Repaglinid Risperidon Sildenafil Saquinavir Simvastatin Sirolimus Solifenacin Tadalafil Takrolimus Terfenadin Triazolam Vardenafil Vesnarinon Ziprasiodon Zolpidem Zopiklon Amitriptylin Atomoxetin Busipron Desipramin Flekainid Flufenazin Imipramin Karvedilol Klomipramin Klozapin Kodein* Metoprolol Meksiletin Mianserin Mirtazapin Nortriptylin Perfenazin Propranolol Tamoxifen Tramadol* Venlafaksin Acenocoumarol Fluvastatin Glibenklamid Glimeperid Glipizid Irbesartan Losartan* Nateglinid Tolbutamid Warfarin Diazepam Escitalopram Proguanil* Olanzapin Riluzol Ropivacain Teofyllin (+ Grapefrukt juice) Ref: *Primær aktiv form dannes via det aktuelle enzymet

22 Eksempel induksjon – simvastatin og Johannesurt (CYP3A4-induser)
AUC-forhold (”etter/før”) 1 Snitt-ratio: 0,5 3A4 3A4 3A4 0,8 0,6 Johannesurt 0,4 3A4 0,2 (individuelle endringer, n=8) Clin Pharmacol Ther 2001;70:518

23 Eksempel hemming – simvastatin og CYP3A4-hemmere
Hemmer Relativ simvastatin-AUC Erytromycin x 4 Diltiazem x 5 Grapefrukt juice x 7 Itrakonazol x 19 Ritonavir x 32 Clin Pharmacol Ther 1998;64:177 Clin Pharmacol Ther 2000;67:267 Clin Pharmacol Ther 1998;63:332 Clin Pharmacol Ther 1998;64:477 Aids 2002;16:569 Metabolisme av andre aktuelle statiner: Atorvastatin (Lipitor®) CYP3A4 Fluvastatin (Lescol®) CYP2C9 Pravastatin (Pravachol®) Fase II/non-metabolisme/(CYP3A4)

24 UDP-Glukuronosyl Transferaser (UGT) – viktig i fase 2-metabolisme
H N CH3 HO H3C O HO H N CH3 CYP2D6 kodein morfin O COOH OH HO P O- Uridin Fase 2 Uridindifosfat (UDP)-glukuronid O HOOC HO OH H N CH3 morfin-6-glukuronid

25 Endret metabolisme: glukuronidering
Substrater Hemmere Indusere Lamotrigin (Lamictal) Morfin (Dulcontin) Oxazepam (Sobril) Valproat (Orfiril) Probenecid (Probecid) Fenytoin (Epinat) Karbamazepin (Tegretol) P-piller Rifampicin (Rimactan) Steady-state konsentrasjon av lamotrigin hos kvinner med P-piller (fylte symboler) og uten P-piller (åpne symboler) Sabers et al. Neurology, 61(4), - Lamotrigin + valproat 125 mg: 1.5 ganger økning av lamotrigin - Lamotrigin + valproat 250 mg: 2.5 ganger økning av lamotrigin Epilepsy Curr Sep-Oct;4(5):206-7.

26 Kildegrunnlag til vurdering av interaksjoner
 Preklinisk - in vitro/dyr - Farmakologiske egenskaper (farmakokinetisk-farmakodynamisk profil) [antagelser omkring ustuderte kombinasjoner] [”sikre” antagelser omkring ustuderte kombinasjoner]  Klinisk - mennesker - Kontrollerte interaksjonsstudier (gullstandard) - Kasusrapporter Rasjonale/ hensikt  Info publiseres i SPC`er eller vitenskapelige tidsskrifter

27 Publisert informasjon omkring interaksjonsproblematikk
Raffinert informasjon – interaksjonsdatabaser Publisert informasjon omkring interaksjonsproblematikk Legemiddelkombinasjoner med interaksjonsrisiko Evt. klassifisering av risiko/ ”klinisk relevans”

28 Aktuelle interaksjonsdatabaser
 DRUID:  FASS:  Drug Interaction Checker:  cyp450.no: Akademisk interesse Ta forhåndsregler Bør unngås CYP3A4 Hemmere  Substrater  Erytromycin Itrakonazol Ketokonazol Klaritromycin Karbamazepin (Tegretol) /K 1.3 /K Quetiapin (Seroquel) ≥5.0 Tadalafil (Cialis) 2.1 Vardenafil (Levitra) 4.0 K 10.0

29 Likhet mellom DRUID og FASS
85% når det gjelder interaksjon/ikke-interaksjon 55% når det gjelder gradering av risiko Årsak til manglende faglig konsensus  begrenset klinisk informasjonsgrunnlag  studier i friske frivillige og/eller spontanrapporter hos enkeltpasienter [også mye indirekte data]  ulike fagfolk – ulike mening/fortolkning, ulik oversikt

30 Løsninger på interaksjoner ● Dosejustering
- Tradisjonell løsning, men ofte vanskelig å ”treffe” p.g.a. svært variabel interaksjonsgrad ● Terapeutiske alternativer uten interaksjonsrisiko - Eliminerer problemstillingen - Alternativer finnes ofte, men terapeutisk likhet et diskusjonstema  Forskrivingsansvar er legens – ”bestemmer” vedr. terapeutisk likhet ● Pasientinformasjon/oppfølging - Be pasient om å kontakte lege/farmasøyt ved evt. symptomer - Be lege om å følge opp problemstillingen

31 Farmakogenetikk – eks. CYP-enzymer
 Variasjoner mellom etniske grupper  Variasjoner innen en og samme etniske gruppe Enzym Mutert allel Aktivitet Allelfrekvenser (%) Afrikansk Europeisk Asiatisk CYP2C9 2C9*3 Redusert 2.3 6.7 2.1 CYP2C19 2C19*2 Defekt 16.6 19.2 27.5 2C19*3 1.0  - 12.6 CYP2D6 2D6*3 1.6 2D6*4 3.1 19.4 0.5 2D6*5 2.8 4.1 5.4 2D6*6 2D6*9 2.2 2D6*10 4.9 2.4 38.8 2D6*17 21.0 2D6*2n Økt <2  1-2 <1 Homozygot/heterozygot?

32 Genetisk bestemt eksponering – eks. CYP2D6/metoprolol
+ CYP2D6-hemmer? AUC-metoprolol 2 fungerende alleler (55%) 1 defekt allel (38%) 2 defekte alleler (7%) Samme dose metoprolol (100 mg) Pharmacogenetics 2002; 12: 465

33 Clkreat/kreatininclearance – mål på filtrasjonshastighet i nyrer
 Clkreat kan estimeres ved: 1) dx / dt = Clkreat * C 2) Clkreat (mL/min) = * 0,85 for kvinner [140 – alder (år) ] * kroppsvekt (kg) 0,8 * C (µmol/L) Cllisinopril Clkreat Eur J Clin Pharmacol 1988; 34: 61 20 40 60 80 100 120

34  Doseringstilpasning og oppfølging
Forelesninger 3/5: kl  Biotilgjengelighet  Mer inngående om begrensende mekanismer  Variasjon i biotilgjengelighet  Absorpsjonsinteraksjoner  Betydning av matinntak  Bioekvivalens - likhetstesting av preparater med samme virkestoff  Doseringstilpasning og oppfølging  Design av doseregime  Oppfølging basert på konsentrasjonsmåling - ”therapeutic drug monitoring” (TDM) [Espen Molden:

35 Biologisk tilgjengelighet (biotilgjengelighet)
 Biotilgjengelighet (F) er andel av dosen som er systemisk tilgjengelig  Hvilken grad legemidlet er tilgjengelig i systemisk kretsløp Systemisk sirkulasjon Presystemisk Begrensende faktorer for peroral biotilgjengelighet - oppløselighet - tarmpassasje/absorpsjon - presystemisk metabolisme

36 Individuell variasjon i F ved samme dose
 Jo lavere absolutt biotilgjengelighet, dess større individuell variasjon -> F = 0,01 (1%) eller F = 0,90 (90%) Hjerte Tarm F * dose Vev = AUC Cl Nyrer Urin Galle Lever

37 ikke-doseproporsjonal kinetikk/ doseproporsjonal kinetikk/
Endring i F med dose økende dose – metningskinetikk AUC (µg/L*t) AUC = F / Cl * dose ikke-doseproporsjonal kinetikk/ metningskinetikk doseproporsjonal kinetikk/ lineær kinetikk/ 1. ordens kinetikk 5 10 15 20 25 Dose (mg)

38 Metningskinetikk: eks. atorvastatin (Lipitor®)
AUC Dose (mg) T1/2 ≈ lik i hele doseområdet Clin Pharmacol Ther 1996; 60:

39 Absorpsjonsinteraksjoner
 Kompleksbinding  Endret pH  Hemming/induksjon av transportproteiner (eks. P-glykoprotein)

40 Kompleksbinding -  Antacida
 Calsium karbonat (finnes i Titralac®) - 40%  i biotilgjengeligheten av ciprofloxacin (Ciproxin®)  Aluminium hydroksid (finnes i Balancid®, Link® og Novaluzid®) - 85%  i biotilgjengeligheten av ciprofloxacin (Ciproxin®)  Resiner  Resiner (kolestyramin/Questran® og kolestipol/Lestid ® virker ved å binde gallesyrer i tarmen - redusert reopptak av gallesyrer, og alle andre syrer… SPC Questran: Interaksjoner ”Kan påvirke absorpsjonen av … perorale antikoagulantia, digitalisglykosider, doksepin, klortiazid, nikotinsyre og thyreoidea- hormoner. Disse bør derfor inntas minst 1 time før eller 4-6 timer etter kolestyramin.” - CH3 O Resin- skjelett + Gallesyre- skjelett N CH3 C CH3 O

41 Endret pH  H2-antagonister og syrepumpehemmere BH+ H+ + B
 Redusert absorpsjon av legemidler gitt som uladet base BH+ H+ + B Ketokonazol Monoterapi Kombinert med ranitidin (ad pH 6) AUC 37,1 1,6 Cmax 8,2 0,6 J Pharm Sci 1997; 86:

42 Hemming/induksjon av P-glykoprotein
Svært mange legemidler er P-glykoprotein-substrater - kombinasjon med stoffer som hemmer/induserer kan i betydelig grad endre absorpsjonen “P-glykoprotein - en pumpe av betydning for legemiddelrespons”: Tidsskr Nor Lægeforen 2004; 124:

43 Matinntak påvirker  Mulig endring av
 pH ()  magetømningshastigheten ()  blodforsyning til tarmen ()  galleutskillelsen ()  Mulig endring av - absorpsjonshastighet (Cmax/Tmax) - absorpsjonsgrad (F/AUC) [type mat og timing]

44 Mat og fenoksymetylpenicillin (FP)
Espen Molden Dr. O. Hansen 1 tablett morgen 1 tablett middag 2 tabletter kveld TAS 1 TIME FØR ELLER 2 TIMER ETTER MÅLTID V.nr 1 2  Acta Pharmacol Toxicol 1981:49; 301-4:  Best absorpsjon med minst 2 timers faste før inntak av FP når mat heller ikke ble gitt innen 1 time etter inntak av FP  ”Når inntak av FP ble gjort sammen med mat ble plasma- konsentrasjonen redusert til en viss grad”

45 Bioekvivalens  Er en ny formulering av et allerede godkjent legemiddel biologisk/terapeutisk lik originalpreparatet? - forutsetning for å benytte dokumentasjonsgrunnlaget for originalpreparatet  Krav til biologisk likhet - absorpsjonsegenskaper ikke avviker mer enn ±20% - endepunkter – biotilgjengelighet (AUC) og Cmax ny formulering Konsentrasjon referanse Tid etter administrasjon

46 Gjennomføring av bioekvivalensstudier – design og databehandling
 Friske personer, minst 12  Enkeltdose, to sekvenser, cross-over, randomisert  Log-transformerte ratioer av AUC og Cmax  90% konfidensintervall innenfor grensene 0,8-1,25 Antall (n) 0.8 1.0 1.25 -0.096 0.096 AUC eller Cmax-ratio

47 Bioekvivalens i en populasjon betyr individuell bioekvivalens
nødvendigvis ikke individuell bioekvivalens

48 Design av doseregime – dosering til ønsket konsentrasjon
 Tilpasse dosering til den enkelte persons farmakokinetiske parametre  Ved steady-state:  antall molekyler inn per tid = antall molekyler ut per tid (dx / dt)  F * dose / doseringsintervall [τ] = Cl * Css,avg  F / Cl * dose / doseringsintervall [τ] = Css,avg (Css,avg = gjennomsnittlig steady-state-konsentrasjon)  Ca. 5 t1/2 før konsentrasjon når steady-state C Tid

49  Css,max = F/Vd * Dose/(1 - e-kel * τ)
Fluktuasjon på steady-state – alltid bortsett fra kontinuerlig infusjon C Css,avg 20 mg * 2 1 døgn 10 mg * 4 Tid  Css,max = F/Vd * Dose/(1 - e-kel * τ)  Css,min = Css,max * e-kel * τ

50 Utledning av max/min-uttrykk ved steady-state
Ved steady-state, så er per definisjon den mengden som forsvinner ut i løpet av et doseringsintervall den samme som den tilførte/systemisk tilgjengelige dosen ved hvert doseringstidspunkt: [1]. F * Dose = Ass,max - Ass,min (A = mengde = C * Vd) Høyre siden er altså et uttrykk for den mengden som forsvinner ut i løpet av doseringsintervallet. Dette blir riktignok bare helt korrekt ved intravenøs administrasjon, der vi får Ass,max umiddelbart etter administrasjon. Ved peroral administrasjon kommer Ass,max en stund etter administrasjon, hvilket innebærer at vi allerede har hatt eliminasjon for vi "når toppen på kurven" (feilen blir større jo lengre Tmax legemidlet har). Vi omskriver det som står på høyre siden litt; Ass,min kan nemlig uttrykkes som: [2]. Ass,max * e-kel * tau (tau/τ=doseringsintervallet) Da får vi nytt uttrykk (F * Dose = Ass,max - Ass,max *e-kel * tau) som vi går videre med: [3]. F * Dose = Ass,max * (1 - e-kel * tau) Vi lar så Ass,max stå alene på høyre side og får: F * Dose/(1 - e-kel * tau) = Ass,max. Til slutt deler vi på Vd på begge sider, hvilket betyr at vi får Css,max på høyre side: [4]. F/Vd * Dose/(1 - e-kel * tau) = Css,max …vi har fått et uttrykk for Css,max ;-) Uttrykket for Css,min har vi egentlig allerede etablert i [2]: [5]. Css,min = Css,max * e-kel * tau

51 Oppfølging basert på konsentrasjonsmåling – TDM
 Generell sammenheng mellom plasmakonsentrasjon og klinisk respons Toksisitet/ bivirkning Terapeutisk område Respons Gunstig effekt Plasmakonsentrasjon [FK-variasjon] Dose

52 TDM  Gir mulighet for å tilpasse dose ut i fra konsentrasjonsmåling
 + avdekke non-compliance  Sammenligner måling med et terapeutisk område/referanseområde  områder basert på konsentrasjoner rett før neste dose (”trough”/bunn) ved steady-state  Legemidler med smalt-terapeutisk vindu  eks. teofyllin, digitalisglykosider  Begrense bivirkninger/terapisvikt ved lengre tids behandling  eks. psykiatri, epilepsi

53 DOSE TDM ikke det samme som måling av klinisk respons Klinisk respons
Metabolisme Sekresjon Filtrasjon Lokal metabolisme? Reseptorsensitivitet? Opptak Fordeling aktivt vev? DOSE Klinisk respons (effekt/bivirkning)

54 Ulik CNS-distribusjon – P-glykoprotein
Blod/ plasma Endotelcelle Tarm Epitelcelle Eksponeringsratioer hos P-glykoprotein-defekte mus sammenlignet med normale mus: Drug Metab Disp 2005;33:165 Legemiddel Plasma-ratio CNS-ratio Citalopram 1.4 2.7 Nortriptylin 1.3 2.4 Risperidon 1.8 18.5 Venlafaxin

55  Farmakokinetikk – essensielt i optimalisering av farmakoterapi
Oppsummering  Farmakokinetikk – essensielt i optimalisering av farmakoterapi  Forebygge/håndtere ugunstige interaksjoner  Tilpasse dose til den enkelte pasient


Laste ned ppt "Anvendt farmakokinetikk"

Liknende presentasjoner


Annonser fra Google