Neurodegenerativ sykdom med Øyrane legekontor, Indre Arna Parkinson sykdom Neurodegenerativ sykdom med biokjemisk svar Ole Terland Øyrane legekontor, Indre Arna 22. november 2006 dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

James Parkinson allmennpraktiserende lege i London, 1755-1824 ”Musklene svarer ikke presist på viljens bestemmelser” Parkinson kalte sykdommen Shaking Palsy (1817) 22. november 2006 dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Parkinsons sykdom Trege bevegelser Kjennetegn - akinesi (bradykinesi, uttretting ved gjentatte bevegelser) - hviletremor (4 - 6 Hertz) - balanseproblem (falltendens, lutende kroppsholdning) - rigiditet (økt motstand mot passive bevegelser) 22. november 2006 dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

problem med å snu seg i sengen, vansker med å reise fra fra en stol, Parkinson sykdom (ofte) snikende og langsom utvikling debuterer med f.eks. svekket håndskrift, problem med å snu seg i sengen, langsom gange, vansker med å reise fra fra en stol, etc 22. november 2006 dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Parkinson sykdom i Norge - ca 6 000 mennesker til enhver tid ca 1 200 av disse bor i sykehjem gjennomsnittlig lever pasienten ca 3 år etter innkomst i sykehjem; dødsårsak er ofte lungebetennelse, dårlig ernæring etc. - inntil 1% av alle over 60 år rammes 22. november 2006 dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Prognose - Parkinson sykdom - ca 1/3: sykdommen progredierer raskt (behandlingen holder ikke tritt med sykdomsutviklingen) - ca 1/3: sykdommen progredierer langsomt (behandlingen er effektiv i svært mange år) - ca 1/3: sykdommen utvikler seg lite 22. november 2006 dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

Kontroll av viljestyrte, frivillige bevegelser (sterkt forenklet) Nucleus caudatus Substantia nigra DA Dopamin-holdige neuroner (ca 4000 stk). Cellene er svarte fordi de inneholder neuromelanin Det frisatte dopamin (DA) signalet er avgjørende for normal kontroll av viljestyrte bevegelser 22. november 2006 dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor (Oppdaget/forstått i 1959-1960) Normalt DA Parkinson oppstår når nucleus caudatus får for svakt dopaminsignal Parkinson DA 22. november 2006 dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Kontinuerlig tap av dopamin neuroner ved aldring Raskere tap hos mennesker som utvikler Parkinson Normal aldring Grense for Parkinson Ca. 20% Alder 50 år 100 år 22. november 2006 dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

Gi neuronene i nucleus caudatus økt dopaminsignal Logisk behandling Gi neuronene i nucleus caudatus økt dopaminsignal Første behandling etter dette prinsipp i 1961 Pasienten gis L-DOPA Enzym-katalysert overgang (dopa-dekarboxylase) Dopamin L-DOPA behandlingen gav en dramatisk effekt: Flere sengeliggende pleiepasienter kunne stå opp og reise hjem. De aller fleste oppnådde en eller annen grad av bedring. L-DOPA behandling ble en triumf for biokjemien 22. november 2006 dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor 22. november 2006 dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Kontinuerlig tap av dopamin neuroner ved aldring Raskere tap hos mennesker som utvikler Parkinson Normal aldring Grense for Parkinson Ca. 20% Alder 50 år 100 år 22. november 2006 dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Når gjenværende dopaminholdige neuroner i substantia nigra tilbys dopamin, tas mer dopamin opp i neuronene. Mer dopamin frisettes. Dermed får mottaker neuronene i nucleus caudatus et sterkere dopaminsignal slik at symptomene bedres eller forsvinner helt (erstatningsbehandling) 22. november 2006 dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Andre prinsipp - redusere den fysiologiske nedbrytningen av egenprodusert dopamin (MAO-B hemmere, COMT-hemmere) - gi dopamin-liknende stoff (dopamin agonister) eksperimentell behandling - implantasjon av dopamin-produserende celler - implantasjon av stamceller fra fostre: disse gir funksjonelle neuroner (N = 300 på verdensbasis, effekt vart i 10 år) 22. november 2006 dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

Parkinsons sykdom Kronisk progredierende neurodegenerativ sykdom Ukjent årsak (idiopatisk) Arv? Av 43 eneggede tvillingpar, der den ene hadde Parkinsons sykdom, var det kun en (1) av de 43 andre tvillingene som samtidig hadde Parkinsons sykdom. Arv betyr med andre ord (svært) lite 22. november 2006 dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

: Mål for Parkinsonforskningen er å kartlegge mekanismene bak neurodegenerasjonen for å finne sykdomsbremsende behandling 22. november 2006 dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Sentrale observasjoner - MPTP (syntetisk narkotikum) gir et sykdomsbilde som er identisk med idiopatisk Parkinson sykdom - Kliniske observasjoner av pasienter som behandles med L-DOPA alene og L-DOPA + MAO-B hemmere har en forsinket sykdomsutvikling - Erkjennelsen om at perifere noradrenerge neuroner også degenererer - Etter stamcelle transplantasjon, kan de transplanterte cellene leve i 10 år, mens pasientens egne celler fortsatt ødelegges 22. november 2006 dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor MPTP MPP+ MPP+ er et fritt radikal, og er ekstremt celleskadelig. Gir neurodegenerasjon i cellekulturer og i forsøksdyr, inkludert apekatter Dette viser at ett enkelt stoff er i stand til å lage en sykdom som klinisk og patologisk-anatomisk er identisk med idiopatisk Parkinson sykdom MPTP omdannes in vivo (dyr, mennesker) 22. november 2006 dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

Finnes det et eller flere Parkinson-toksiner? Respons på skadelige effekter på celler - Lavgradig skadepåvirkning Cellen reagerer med mottiltak for å beskytte seg mot påvirkningen - Skadepåvirkning over en bestemt tålegrense Programmert celledød (apopotose) Finnes det et eller flere Parkinson-toksiner? Neurodengernasjon, tap av celler (substantia nigra) 22. november 2006 dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Sentrale observasjoner - MPTP (syntetisk narkotikum) gir et sykdomsbilde som er identisk med idiopatisk Parkinson sykdom - Kliniske observasjoner av pasienter som behandles med L-DOPA alene og L-DOPA + MAO-B hemmere har en forsinket sykdomsutvikling - Erkjennelsen om at perifere noradrenerge neuroner også degenererer - Etter stamcelle transplantasjon, kan de transplanterte cellene leve i 10 år, mens pasientens egne celler fortsatt ødelegges 22. november 2006 dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Dopamin og oksidativt stress - fysiologisk dannes H2O2 under nedbrytningen av dopamin (katalysert av MAO-B). H2O2 er utgangspunkt for frie radikaler som •OH •OH starter kjedereaksjoner med frie radikaler lipidperoksidering, protein-inaktivering - Dopamin er redoks aktivt i seg selv dopamin kan oksideres med ett elektron til dopamin semikinon fritt radikal som er SVÆRT REAKTIVT OG SVÆRT SKADELIG 22. november 2006 dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Oksidativt stress ? Dopamin undergår oksidativ deaminering. Det oppstår H2O2 under den enzymatiske nedbrytningen, som katalyseres av enzymet MAO-B. Fra 1975 er legemidlet Eldepryl brukt i behandlingen av Parkinson. Dette er en erstatningsbehandling, som øker neuronets innhold av dopamin ved at dopaminnedbrytningen hemmes. KLINISK OBSERVASJON: pasienter som får Eldepryl synes å ha en langsommere sykdomsutvikling enn dem som ikke får Eldepryl 22. november 2006 dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Kun L-DOPA Dose av L-DOPA MAO-hemmer (Eldepryl) som første valg, tillegg med L-DOPA Tid 5 år 22. november 2006 dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Dopamin oksideres lett til dopamin semiknon fritt radikal * Denne en-elektrons oksidasjonen skjer lettere for dopamin enn for katekolaminene adrenalin og noradrenalin * Dopamin semikinon har lang levetid, og får dermed tid til å reagere med andre molekyl, spesielt SH-grupper i enzym. Enzymet blir da inaktivert. * Semikinonene av adrenalin og noradrenalin har kort levetid. Derfor er ikke adrenalin og noradrenalin så skadelige som dopamin. Dopamin har en innebygget toksisitet, som gjør dopaminholdige neuroner mer utsatt for skadelig påvirkning enn noradrenerge neuroner. 22. november 2006 dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

Våre arbeidshypotester: * Internasjonalt forskes det på en lang rekke felt. * Hver forskergruppe arbeider med en del av problemstillingen. Det gjør også vi. Våre arbeidshypotester: Hva (hvilke(t) stoff er det som forårsaker ett-elektrons oksidasjonen av dopamin til dopamin semikinon fritt radikal? Hva (hvilket/hvilke stoff) detoksifiserer dopamin semikinone fritt radikal? 22. november 2006 dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Nøkkelspørsmålene er: Hva får dopamin til å oksidere til dopamin semikinon fritt radikal ? Er det nedsatt detoksifisering av dopamin semikinon fritt radikal? Vitamin E (-tokoferol) beskytter IKKE mot sykdomsutviklingen. Dette viser at lipidperoksidering har liten/ingen betydning. Vitamin E er heller ikke i stand til å beskytte mot de skadelige effektene av dopamin semikinon fritt radikal. 22. november 2006 dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Ved Parkinson sees i tillegg til - neurodegenerasjon i substatia nigra også - degenerasjon av perifere noradrenerge sympatiske fibre, for eksempel i hjertet. Dette at to ulike neurontyper degenererer mer eller mindre samtidig peker i retning av en felles mekanisme. Særtrekkene i dopamin-holdige celler som neuromelanin har derfor ikke avgjørende betydning. Vår hypotese er at den fundamentale svikten ligger i at ”ett eller annet” oksiderer dopamin til dopamin semikinon fritt radikal, som så medierer toksisk effekt 22. november 2006 dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Inntil videre er eneste profylakse mot Parkinson - spise klassisk sunn mat (frukt/grønnskaker) - unngå inntak av lipofile molekyl som kan auto-oksidere - unngå inntak av transisjonsmetall som kan katalysere en-elektrons redoks reaksjoner med katekolaminer Inntil videre er legemidler som reduserer oksidativt stress, som for eksempel Eldepryl (MAO-B hemmer) startbehandlingen av Parkinson, eventuelt bruke en dopamin-agonist L-DOPA settes inn når symptomene blir subjektivt plagsomme. 22. november 2006 dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor