Astrid Louise Wester Divisjon for smittevern, Folkehelseinstituttet Biomarkører ved alvorlig infeksjon – kunnskapsvurdering til AB-veileder Astrid Louise Wester Divisjon for smittevern, Folkehelseinstituttet

Disposisjon Om biomarkør Gullstandardproblemet; eks.sepsis Hva måles de mot Hva brukes de til Gullstandardproblemet; eks.sepsis Kunnskapsvurdering - metoder Typer studier av biomarkører Konklusjoner kunnskapsbasert vurdering Selve vurderingen for biomarkører ved alvorlig infeksjon ALW 16.02.12

Hva er en biomarkør? In medicine, a biomarker is a term often used to refer to a protein measured in blood whose concentration reflects the severity or presence of some disease state. More generally a biomarker is anything that can be used as an indicator of a particular disease state or some other physiological state of an organism. They may indicate either normal or diseased processes in the body. Biomarkers can be specific cells, molecules, or genes, gene products, enzymes, or hormones. Complex organ functions or general characteristic changes in biological structures can also serve as biomarkers. Kilde: Wikipedia ALW 16.02.12

Studier av klinisk nytte av biomarkører Diagnostisk verdi Tilstand; gullstandardproblemet Prognose/risiko (organsvikt, død) Effekt av behandling (klinisk forløp, surrogat-markører) Sepsis-paneler Biomarkør-guidet behandling Effekt på forløp (Biomarker Definitions Working Group. Clin Pharmacol Ther. 2001 Mar;69(3):89-95. Review) ALW 16.02.12

Gullstandard-problemet – eks. sepsis ALW 16.02.12

ALW 16.02.12

Kritikk mot SIRS begrepet (fra B. Blombergs sepsis-foredrag høsten’11) “Dear SIRS, you are too sensitive” Blant pasienter med SIRS: > 50% har ikkje sepsis “Dear SIRS, you don’t help us understand the pathophysiology” “Dear SIRS, you are not helping our clinical trials” Likevel veldig bra verktøy for å fange opp alle med sepsis, bedre en for mye enn en for lite Ref: “Dear SIRS, I'm sorry to say that I don't like you”, JL Vincent, Critical Care Medicine, 1997 ALW 16.02.12 7 7

ALW 16.02.12

SIRS-krit. SIRS-krit. ALW 16.02.12

Sepsis-diagnosen Kriterier avhengig av setting? I mottak; risiko-”sortering” av pasienter v/SIRS Behandling og oppfølging Administrativ diagnose; ICD-10 Meldeplikt til MSIS (systemiske isolater) Inklusjon i kliniske studier (diagnostikk, behandling) Sepsis vs.bakteriemi, alvorlig pneumoni.. Studier på patogenese; validitet av sepsis-modeller ALW 16.02.12

Kunnskapsbasert vurdering Ikke noe Cockrane på diagnostikk-studier GRADE-gruppen kunnskapsgrunnlag = litteraturvurdering + erfaring (expert opinion) Kunnskapskvalitet (lav – høy) => anbefalingsstyrke jobber med å utvikle redskap: effekt på forløp Brukt McMaster PLUS (Helsebiblioteket) etter råd fra Kunnskapssenteret Kommende AB-veilederen for spes.h.tj: voksne pasienter ALW 16.02.12

ALW 16.02.12

Studier av klinisk nytte av biomarkører Diagnostisk verdi Tilstand Prognose/risiko (organsvikt, død) Effekt av behandling (klinisk forløp, surrogat-markører) Sepsis-paneler Biomarkør-guidet behandling Effekt på forløp ALW 16.02.12

Sensitivitet, spesifisitet receiver operating characteristics (ROC)kurve og areal under kurven (AUC) Meta-analyser: summary ROC Likelyhood ratio (LR+ og LR-) Meta-analyser: summary LR Odds ratio (OR) i logistisk regresjon (ved us av biomarkør-”paneler”) -> kombi-skår ALW 16.02.12

Diagnostisk verdi Systematiske oversiktsstudier & meta-analyser; biomarkører ved alvorlig infeksjon Ulike lab-tester ved feber hos barn CRP i forhold til dødelighet hos intensivpasienter ALW 16.02.12

(**** i McMaster PLUS) ALW 16.02.12

ALW 16.02.12

Likelyhood ratio BMJ 2011;342:d3082 ALW 16.02.12

Studier av klinisk nytte av biomarkører Diagnostisk verdi Tilstand; gullstandardproblemet Prognose/risiko (organsvikt, død) Effekt av behandling (klinisk forløp, surrogat-markører) Sepsis-paneler Biomarkør-guidet behandling Effekt på forløp ALW 16.02.12

(DARE-studie = **** i McMaster PLUS) ALW 16.02.12

ALW 16.02.12

ALW 16.02.12

Studier av klinisk nytte av biomarkører Diagnostisk verdi Tilstand; gullstandardproblemet Prognose/risiko (organsvikt, død) Effekt av behandling (klinisk forløp) Sepsis-paneler Biomarkør-guidet behandling Effekt på forløp ALW 16.02.12

891 pasienter (age 60 +- 17 år, sykehusdødelighet 38%) ALW 16.02.12

ALW 16.02.12

95 % CI CRP-respons: ALW 16.02.12

ALW 16.02.12

Pierrakos and Vincent Critical Care 2010;14:R15 ALW 16.02.12

Sepsis-paneler Kombinasjon av flere biomarkører Ikke! multiplex-analyser (proteomics, gen-ekspresjons assay’er) Logistisk regresjon => samle-score ALW 16.02.12

Crit Care Med 2009;37:96-104 ALW 16.02.12

Screening  150 biomarkører hos de første 250 pasientene 9 av markørene valgt ut Diagnostisk verdi Ikke ”kryss-markør” Kommersielt tilgjengelig & gjennomførbart konsensus ALW 16.02.12

ALW 16.02.12

3 signifikante Crit Care Med 2009;37:96-104 ALW 16.02.12

Crit Care Med 2009;37:96-104 ALW 16.02.12

ALW 16.02.12

Studier av klinisk nytte av biomarkører Diagnostisk verdi Tilstand; gullstandardproblemet Prognose/risiko (organsvikt, død) Effekt av behandling (klinisk forløp) Sepsis-paneler Biomarkør-guidet behandling Effekt på forløp ALW 16.02.12

PLUS syntese = *** i McMaster PLUS ALW 16.02.12

ALW 16.02.12

3. Biomarkør-bruk: effekt på forløp? ALW 16.02.12

? ALW 16.02.12

Konklusjoner: studie-grunnlaget Kunnskapsvurderte studier på diagnostisk verdi er få CRP Procalsitonin Kunnskapsvurderte studier på biomarkør-guidet behandling er få Studier om innføring av biomarkør gir effekt på forløp er ikke-eksisterende (?) ALW 16.02.12

Konklusjoner – dokumentert at duger? Up To Date, Best Practice kliniske studier ”expert opinion” (review’er om CRP og procalsitonin oa.) Egen vurdering av litteraturen og erfaring ALW 16.02.12

CRP; kunnskapsvurdert Generelt: sensitiv inflammasjonsmarkør, stiger raskt, konstant halveringstid => CRP-nivå avspeiler celleskade Ikke spesifikk for infeksjon Ved infeksjonsrelaterte problemstillinger Manglende fall i CRP: postopr – kan indikere infeksjon etter igangsatt AB-beh. manglende respons CRP tatt > 48 er prognostisk for intensivpas. ALW 16.02.12

Procalsitonin; kunnskapsvurdert Anses å være mer spesifikk enn CRP for infeksjon Foreløpig ikke nok dokumentasjon ved postoperativ situasjon til å Benyttes ved postoperativ feber Benyttes som beslutningsstøtte for igangsetting av AB-behandling ved mistanke om postoperativ infeksjon Nærmer seg nok dokumentasjon for å bruke som beslutningsstøtte for AB-behandling ved mistanke om pneumoni i akuttmottak Sepsis i intensivavdelinger ALW 16.02.12

Andre biomarkører Lite sannsynlig at noen god enkeltmarkør på alvorlig akutt-infeksjon noensinne vil bli funnet Sepsis-paneler kan ha noe for seg, men grundig klinisk uttesting må gjennomføres ALW 16.02.12