Hjerneslag Primær- og sekundærprevensjon Øyvind Haugeto Fastlege, spesialist i allmennmedisn Hole Medisinske Senter

Bakgrunn 15000 slag årlig i Norge. 80% er infarkter, 15 % blødninger, ca 5% er hjernehinneblødninger og andre sjeldne former. Risikoen dobles for hvert 10-år etter fylte 55 år. Noe hyppigere hos menn en kvinner. 3 av 5 slag forekommer hos personer >75 år. 75% er førstegangsslag og 25% er residivslag. Om lag 30% får residiv i løpet av den første 5 års perioden, dersom ikke forebyggende tiltak settes i verk. Hjerteinfarkt er en like hyppig eller hyppigere årsak til død enn residivslag. Det er derfor viktig at sekundærforebygging etter hjerneslag har til hensikt å forebygge alle typer kardiovaskulære hendelser. Hypertensjon, røyking, høyt kolesterol, atrieflimmer, inaktivitet, diabetes og høygradige karotisstenoser bidrar til 85% av all risiko. Det er også påvist arvelige faktorer – en større metaanalyse fra 2004 konkluderer at førstegradsslektninger til pasienter med hjerneinfarkt har 30% økt risiko. Høyt blodtrykk og sigarettrøyking er viktige modifiserbare risikofaktorer for hjerneslag. Serum kolesterol er positivt assosiert med hjerneinfarkt, men ikke med hjerneblødning. Diabetes, atrieflimmer og carotisstenose er viktige prediktorer for hjerneinfarkt, særlig blant eldre. Ifølge kohortstudier og randomiserte forsøk øker hormonsubstitusjon hos kvinner risikoen for hjerneslag noe, mens dagens p-piller ikke utgjør noen risikofaktor for hjerneslag hos unge kvinner. Det er klare sosiale gradienter i forekomsten av hjerneslag, med høyere forekomst i lavere sosiale lag. Pasienter med hjerneinfarkt eller TIA har økt risiko for andre vaskulære hendelser. En systematisk oversikt og metaanalyse av 39 studier viser en årlig risiko på 2,2 % for hjerteinfarkt (287). En studie fra USA viser omlag tilsvarende forekomst av hjerteinfarkt etter hjerneinfarkt med ca 9 % over en 5-årsperiode (288).

Primærprofylakse - Reduksjon av kjente risikofaktorer - Ikke-medikamentelle – medikamentelle - Utgangspunktet er en stor og uselektert populasjon, eksemplifisert gjennom fastlegelisten

Faktorer som bør kartlegges Røykestatus Fysisk aktivitet, kosthold og bruk av alkohol Blodtrykk Kontorblodtrykk: minst to målinger med 1–2 min. mellomrom, ev. 3 målinger og ta gjennomsnitt av de to siste. Gjentas ved tre uavhengige undersøkelser Eventuelt 24-timers ambulatorisk blodtrykk, selvmålt blodtrykk (hjemmeblodtrykk). Tegn til organskade Klinisk undersøkelse, EKG, urinprøve, blodprøver og eventuelle spesialundersøkelser Kolesterolverdier Familiehistorie: Førstegradsslektning med debut av hjertekar sykdom før 55 år for menn, før 65 år for kvinner Diabetes eller patologisk glukosetoleranse Abdominal fedme (økt livvidde), høyde og vekt (BMI)

Nærmere om enkelte risikofaktorer Hypertensjon Hyperkolesterolemi Atrieflimmer Diabetes mellitus Røyking Alkoholmisbruk Overvekt Fysisk inaktivitet 25.01.08 Guidelines Ischaemic Stroke 2008

Hypertensjon Sammenhengen er sterk, lineær og uavhengig av andre risikofaktorer, men avtar i de høyeste aldersgruppene. I Finnmarkstudien økte risikoen for hjerneslag hos begge kjønn med 30 % per 15 mm Hg økning i systolisk blodtrykk. Gjelder for både infarkter og blødninger. Grunnet den høye prevalensen av hypertensjon kan om lag 40 % av risikoen for hjerneslag i befolkningen tilskrives hypertensjon. Behandling ihht til retningslinjer eller etter totalrisiko. Guidelines Ischaemic Stroke 2008

Diabetes mellitus Det er vanlig å kalkulere med at diabetes dobler risikoen for hjerneinfarkt. Det er ikke vist at bedret blodsukkerkontroll (redusert HbA1c) reduserer forekomst av slagsykdom1 Blodtrykket hos pasienter med diabetes bør være <135/80mmHg2 Statiner reduserer risiko for hjerte-karsykdom3 inklusive slag, behandlingsmålet bør være LDL <2,5 (1,8)2 ASA gis kun til de med kjent hjerte-karsykom, evt, ved sterkt øket risiko. Prevalensen av diabetes øker kraftig i den vestlige verden og bidrar til økt kardiovaskulær sykdom generelt. Diabetes er en sterk og uavhengig risikofaktor for hjerneinfarkt og bidrar alene til en dobling av risikoen (14). Det har vært vanlig å anta at diabetes først og fremst er en risikofaktor for småkarsykdom i hjernen (lakunære infarkter), men nyere studier har vist mindre forskjeller enn antatt i risikoprofil for lakunære infarkter og større, kortikale hjerneinfarkter (15). 1: Turner RC et al. JAMA (1999) 281:2005-12 2: Diabetesveileder Hdir. 2010 3: Sever PS et al. Diabetes Care (2005) 28:1151-7 Guidelines Ischaemic Stroke 2008

Kolesterol Kolesterol er en sterk risikofaktor for koronar hjertesykdom. Nyere studier har vist at totalkolesterol har en lineær og positiv sammenheng med hjerneinfarkt, mens det er vist invers assosiasjon med hjerneblødning. Lav HDL-kolesterol og høy totalkolesterol/HDL Ratio øker risikoen for slag hos begge kjønn, men tydeligst for kvinner. Statiner kan redusere insidensen av slag, men ingen signifikant effekt på forebygging av fatale slag. Guidelines Ischaemic Stroke 2008

Røyking En metaanalyse fra 1989 viste at røyking dobler risikoen for hjerneinfarkt både hos kvinner og menn, og er en sterk risikofaktor for subaraknoidalblødning (3x risiko). Derimot er betydningen av sigarettrøyking i forhold til hjerneblødning mer uklar. Det er påvist et dose-respons-forhold, og blant storrøykere (> 20 sigaretter/dag) er relativ risiko rundt 3,5. Guidelines Ischaemic Stroke 2008

Alkohol Økt risiko for både hjerneinfarkt (RR 1.69) og hjerneblødning (RR 2.18) med betydelig alkoholkonsum (>60g/dag, hvor en standardenhet er 12–15 g)1 Effekten alkohol har på blodtrykket, kan forklare denne risikoen. Moderat alkoholkonsum (<12g/dag) er forbundet med redusert risiko for hjerneinfarkt (RR 0.80) and hjerneblødning1 Rødvin er “sunnest”2 For iskemisk hjerneslag er det i de fleste observasjonsstudier vist en J-formet relasjon. Moderat alkoholkonsum ga lavere risiko sammenliknet med totalavhold, med en relativ risiko 0,72 (95 % KI 0,57 - 0,91), mens relativ risiko var 1,69 ved høyt alkoholkonsum (95 % KI 1,39 - 1,93) (23). Alkohol øker HDL-kolesterol og hemmer plateaggregasjon og fibrinolytisk aktivitet, som kan bidra til beskyttende effekt mot hjerneinfarkt 1: Reynolds K et al.: JAMA (2003) 289:579-88 2: Mukamal K et al.: Ann Intern Med (2005) 142:11-19 3: Bazzano LA et al.: Ann Neurol (2007) Guidelines Ischaemic Stroke 2008

Fysisk aktivitet I epidemiologiske observasjonsstudier er fysisk inaktivitet assosiert med økt risiko for hjerneslag. Fysisk aktive har lavere risiko for slag eller dødsfall sammenliknet med de med lav aktivitet (RR 0,73) Sammenhengen mellom fysisk aktivitet og hjerneslag blir svekket ved justering for alder, blodtrykk, lipider og BMI. Det kan bety at effekten av fysisk aktivitet i stor grad medieres gjennom andre risikofaktorer. Prospektive studier har kun vist grensesignifikant beskyttende effekt av fysisk aktivitet mot hjerneinfarkt. Guidelines Ischaemic Stroke 2008

Overvekt Flere store, prospektive kohortstudier har vist at økt BMI er en uavhengig risikofaktor for hjerneslag. Abdominal overvekt eller økt bukomfang tenderer mot å være en sterkere prediktor for hjerneslag enn BMI. Kombinasjonen av diabetes/insulinresistens, overvekt, dyslipidemi og hypertensjon utgjør et metabolsk syndrom, som samlet potenserer risiko for hjerneslag. Risiko for hjerneslag er også økt ved obstruktivt søvnapnésyndrom, som igjen er assosiert med økt forekomst av overvekt, hypertensjon, røyking, høyt alkoholkonsum og diabetes. Guidelines Ischaemic Stroke 2008

Atrieflimmer (AF) Assosiert med 3–4 ggr. økt risiko for hjerneslag, uavh. av alder og andre risikofaktorer. Gjennomsnittlig slagrisiko : 5% per år. Risikoen øker med alder og med tilstedeværelse av andre kjente risikofaktorer. ASA reduserer slagrisikoen (RR 0.78). Warfarin (INR 2.0-3.0) er mer effektiv enn ASA (RR 0.36; 95%CI 0.26-0.51)1 ASA + Clopidogrel er mindre effektivt enn Warfarin og har lik blødningsrisiko2 Trombinhemmere (Pradaxa) er like gode som Warfarin, bruken vil øke i bruk når bedre refusjonsbetingelser og mer dokumentasjon foreligger? Ikke-valvulær atrieflimmer er assosiert med tre- til firedobling av risikoen for hjerneslag, uavhengig av alder og andre risikofaktorer (1). Risiko for første gangs hjerneslag er 2 - 4 % hos pasienter med atrieflimmer (17), enda høyere ved samtidig klaffefeil. Prevalensen av atrieflimmer øker med alderen, og i de eldste aldersgruppene kan opptil en firedel av slagtilfellene tilskrives atrieflimmer (1). 1: Hart RG et al.: Ann Intern Med (2007) 146:857-867 2: Connolly S et al.: Lancet (2006) 367:1903-1912 Guidelines Ischaemic Stroke 2008

Modeller for risikovurdering ved atrieflimmer Valvular AF Rheumatic mitral valve disease with AF carries a 17-fold increased risk of stroke and requires anticoagulation with warfarin (international normalised ratio [INR], 2–3) (I/A). AF in patients with prosthetic valves also requires anticoagulation, usually with a higher INR target dependent on type of valve CHADS2 Skår Congestive heart failure, Hypertension, Age≥75 years, Diabetes, previous Stroke) Publisert I JAMA juni 2001. Max skår 6. CHA2DS2-VASc -Skår Vascular disease, Age 65-74 years, Sex category) BMJ jan 2011) Max skår 9 For begge skåringsmodeller gjelder : Skår =0 (lav risiko) – ASA Skår =1 (medium risiko) : warfarin or ASA Skår =>2 (høy risiko) : Warfarin

Forebygging ved Atrieflimmer Den årlige risikoen for hjerneinfarkt ved atrieflimmer er 5 %, og risikoen for gjentatt hjerneinfarkt hos pasienter med atrieflimmer er 10-20 % i løpet av det første året (305). Hos pasienter med atrieflimmer forebygger warfarin hjerneinfarkt mer effektivt enn ASA, og effekten av warfarin er enda større hos de som har gjennomgått hjerneinfarkt eller TIA (285;306) (nivå 1a). Relativ risikoreduksjon ved behandling med warfarin eller ASA er henholdsvis 70 % og 30 %. Når det gjelder primærforebygging så er antall pasienter som må behandles i ett år for å forhindre ett hjerneinfarkt (number needet to treat- NNT) 37 for warfarin og 67 for ASA. I sekundærforebygging etter gjennomgått hjerneinfarkt er NNT i ett år 12 for warfarin og 40 for ASA.

For å bedømme framtidig risiko for død av kardiovaskulær sykdom hos personer uten kjent kardiovaskulær sykdom, benyttes i Norge en kalkulator eller algoritme basert på NORRISK data. I denne inngår i tillegg til alder og kjønn, systolisk blodtrykk, totalkolesterol, røykestatus, prematur hjerte-kar sykdom i familien og glukosetoleranse/diabetes.

Følgende bør få tilbud om medikamentell profylakse : 1) Pasienter med etablert hjerte-karsykdom 2) Personer med forhøyet risiko og størst forventet effekt av medikamenter, det vil si: a) personer i alderen 40–49 år og med 10-års kardiovaskulær dødsrisiko > 1 % b) personer i alderen 50–59 år og med 10-års kardiovaskulær dødsrisiko ≥ 5 % c) personer i alderen 60–69 år og med 10-års kardiovaskulær dødsrisiko ≥ 10 % 3) Personer med endeorganskade eller med betydelig forhøyet nivå av én enkelt Risikofaktor BT >160/100 og Tkol >8. 4) Personer over 70 år vurderes individuelt og etter beste skjønn. Systolisk blodtrykk > 160 mmHg og/eller endeorganskade (etablert hjerte-karsykdom, TIA (transient ischemic attack – drypp), slag, nyreaffeksjon, diabetes).

Sekundærprofylakse Reduksjon av kjente risikofaktorer Medikamentelle og ikke-medikamentelle tiltak Mindre og klarere selektert populasjon med større risiko.

Fysisk aktivitet og overvekt

Kost, alkohol og røyking

Gammel viten i moderne anbefalinger…. Salix Alba – hvitpil, barken er kjent for sin febernedsettende og smertestillende effekt siden Hippokrates tid…. Hvitpilbarkekstrakt – med salicin som aktiv ingrediens. Hippokrates , Galen , Plinius den eldre og andre visste at willow bark kunne lette smerter og plager og redusere feber. [4] Det har lenge vært brukt i Europa og Kina for behandling av disse tilstandene. [5] Det rette er også nevnt i tekster fra oldtidens Egypt , Sumer , og Assyria . [6] pastor Edmund Stone , en prest fra Chipping Norton i Oxfordshire, England, bemerket i 1763 at willow bark var effektivt i å redusere feber. [7] Barken er ofte macerated i etanol for å produsere ett skjær . The active extract of the bark, called salicin , after the Latin name Salix , was isolated to its crystalline form in 1828 by Henri Leroux , a French pharmacist, and Raffaele Piria , an Italian chemist, who then succeeded in separating out the acid in its pure state. Salicylic acid , like aspirin , is a chemical derivative of salicin . Den aktive ekstrakt av barken, kalt salicin , etter det latinske navnet Salix, ble isolert til sin krystallinsk form i 1828 av Henri Leroux , en fransk farmasøyt, og Raffaele Piria , en italiensk kjemiker, som deretter lyktes i å skille ut syre i sin ren tilstand. Salisylsyre , som aspirin , er en kjemisk derivat av salicin .

Antitrombotisk behandling Acetylsalisylsyre (ASA) reduserer risikoen for nye alvorlige vaskulære hendelser med 13 % hos pasienter som har hatt TIA eller hjerneinfarkt (298) (nivå1a). ASA 75-150 mg er like effektivt som høyere doser, men har mindre bivirkninger (299). Kombinasjonsbehandlingen ASA og dipirydamol reduserer risikoen for nye hjerneinfarkt med 18 % sammenlignet med ASA alene (300) (nivå1a). Den absolutte risikoreduksjonen for nye hjerneinfarkt er 1 % per år (300). Bivirkning i form av hodepine pga. dipyridamol er et problem hos en del pasienter, men risikoen for hodepine kan reduseres noe ved å starte med halv dose, 200 mg om kvelden og øke til standard dose (200mg x 2) i løpet av 1-2 uker (301). Klopidogrel er litt mer effektiv enn ASA i å forhindre vaskulære hendelser (relativ risikoreduksjon 8,7 %) (299) (nivå1b). En stor studie med direkte sammenligning mellom klopidogrel og kombinasjonen ASA/dipyridamol viste imidlertid at disse to behandlingsalternativer var likeverdige med henblikk på forebygging av nye hjerneinfarkt og/eller andre vaskulære hendelser (302) (nivå1b). Kombinasjonen av en lav dose ASA (75 mg-162 mg) pluss klopidogrel 75 mg versus klopidogrel alene ga ingen sikker positiv effekt fordi blødningsrisikoen økte ved kombinasjonsbehandlingen (129) (nivå1b).

Antihypertensiv behandling

Lipidsenkende behandling

Diabetes

Primærforebygging ved Karotisstenose Carotisstenose er en viktig årsak til hjerneslag, og risikoen øker med økende stenosegrad. Personer med asymptomatisk carotisstenose > 50 % har dobbelt så høy risiko for iskemisk hjerneslag som personer uten stenose (18). Det er også vist at carotisstenose forårsaket av lavekkogene, lipidrike plakk gir økt risiko for hjerneslag sammenliknet med høyekkogene plakk med høyere innhold av bindevev og kalk, uavhengig av stenosegrad (19). Carotid endarterectomy (CEA) is still a matter of controversy in asymptomatic individuals RRR for stenosis >60%NASCET is 38-53% ARR is 5.9-12.6% NNT to avoid one stroke/year is 63-166 The combined surgical risk must not exceed 3%

Sekundærforebygging ved Karotisstenose

Klaffefeil

Klaffeproteser

Hjertesvikt

Spesielt for hjerneblødning Kunnskapsgrunnlaget for medikamentell sekundærforebygging ved hjerneblødning er begrenset. Best dokumentert er antihypertensiv behandling (407) (nivå 1a). En diett rik på grønnsaker og frukt er assosiert med færre hjerneblødninger (408) (nivå 2b). Stort alkoholforbruk øker risikoen for hjerneblødning (409) (nivå 2a). Dersom det er indikasjon for antitrombotisk behandling (f. eks. ved atrieflimmer), må risiko for ny hjerneblødning veies opp mot nytteeffekten av antitrombotisk behandling.

Kilder Behandling og rehabilitering av hjerneslag (HDir 04/2010) Retningslinjer for individuell primærforebygging av hjerte- og karsykdommer (HDir 04/2009)

Gradering av kunnskapsgrunnlaget Nivå 1a: Kunnskap som bygger på systematiske oversikter over randomiserte kontrollerte forsøk. Nivå 1b: Kunnskap som bygger på minst to randomiserte kontrollerte forsøk, alternativt en stor randomisert studie. Nivå 2a: Kunnskap som bygger på minst en godt utformet studie uten randomisering, men med adekvat kontrollgruppe. Nivå 2b: Kunnskap som bygger på minst en annen type godt utformet kvasieksperimentell studie med adekvat kontrollgruppe. Nivå 3: Kunnskap som bygger på godt utformete, ikke eksperimentelle, beskrivende studier som sammenlignende studier, korrelasjonsstudier og kasusstudier. Nivå 4: Kunnskap som bygger på klinisk erfaring og konsensus i arbeidsgruppene da det ikke foreligger tilstrekkelig kunnskap fra relevante studier.

Gradering av anbefalinger Grad A Basert på meget god dokumentasjon med klare resultater/liten risiko for bias (kunnskapsgrunnlag 1a og 1b) og bred enighet/konsensus i arbeidsgruppen. Ved høy risiko for bias benyttes som oftest grad B. Grad B Basert på dokumentasjon fra minst en god studie på nivå 2a eller 2b med lav risiko for bias eller på nivå 1 med høy risiko for bias og bred enighet/konsensus i arbeidsgruppen. Grad C Basert på dokumentasjon fra godt utformede ikke eksperimentelle studier på nivå 3 eller studier på nivå 2 med høy risiko for bias og bred enighet/konsensus i arbeidsgruppen. Grad D Anbefalinger basert på bred enighet/konsensus i arbeidsgruppen uten at det foreligger relevante studier av tilfredsstillende kvalitet.