Introduksjon til nevrotoksikologi Professor Tore Syversen Institutt for nevromedisin Det medisinske fakultet NTNU

Aktualitet Metaller: kvikksølv, bly, aluminium, mangan Løsningsmidler i lakk, maling, lim Pesticider, spesielt mot insekter Legemidler Utfordringer: –kronisk lavgradig eksponering –blandingseksponering

Hvorfor skader noen kjemiske stoffer nervesystemet vårt uten å skade annet vev – eller hvorfor er skaden i sentralnervesystemet mer uttalt enn i andre vev ?

Celletyper Neuroner Astrocyter Oligodendrocyter Blod-hjerne barriere (microglia, ependymale celler, meningeale celler) Synapser and neurotransmittere

Nervecellen eller neuronet er fundamental i nervesystemet. Neuroner har mange av de samme strukturer som enhver celle i kroppen. De er unike ved å ha dendritter og axon som bærere av nerve impulser. Videre kan nevroner lage og skille ut nevrotransmittorer som inngår i intercellulær signaltransmisjon.

Glial celler (astrocyter) er støtteceller for nevroner bl.a. ved å tilføre næring og strukturell støtte. Astrocytter kommuniserer med nevroner og er vitale for nevronenes funksjon.

Astrocytter kontrollerer sammensetningen av ekstracellulær væske. Det er få gifter som er selektive for astrocytter. Fluoroacetat er ralativt spesifikt pga selektivt opptak i astrocytter. Methionin sulfoximine inhiberer glutamin syntese og gir ammonia i hjernen med påfølgende astrocytt- endinger

Avhengigheten av energi gjør at nevroner er spesielt følsomme for stoffer som hindrer tilførsel av oksygen til hjerneceller. Det store energibehovet ivaretas gjennom aerob glykolyse. Derved blir nervecellene spesielt følsomme for stoffer som reduserer hjernens tilgang på oksygen

Eksempler på stoffer som er akutte kliniske forgiftninger med mekanisme knyttet til energi-metabolismen i hjernen: Cyanid og hydrogensulfid som binder seg irreversibelt til cytochrome oxidase og derved hindrer mitochondriene å bruke oksygen som elektron-mottager. Carbon monoxid som binder seg til hemoglobin og reduserer blodet evne til å transportere oksygen.

Flere typer cellulær skade kan hver for seg eller sammen føre til skade eller celledød for nevroner. Et skadet gen gene (1) sammen med overskudd glutamate (2) kan føre til opphopning av frie radikaler (3) som kan skade cellens DNA. De frie radikaler kan i sin tur skade nevrofilamenter (4), som sikrer cellene en nødvendig tredimensjonal struktur. I tillegg kan også immunsystemet skade nevroner (5)

Oksidativ stress

Astrocytes GSH: Glutathion AA: Arachidonic acid cPLA 2 : cytosolic phospholipase A 2 cPLA 2 AA Neurons Decrease Increase Activate Inhibit MeHg ROS Cystin + cystein Cystein cystin MeHg GSH CysGly GSH-precursors CysGly cystein GSH synthesis ROS toxicity MeHg Glutamate Exito toxicity Glutamate AA

Cholinesterase-hemmere Fosforsyre-estere utviklet som stridsgasser, anvendt som insekticider Malathion og parathion er mindre giftige fordi de må omdannes til tilsvarende -oxon Akutt effekt: hindrer nedbrytning av acetylcholin Behandling: atropin (anticholinerg), pralidoxim (cholinesterase reaktivator) Andre effekter: axonopatier

Alifatiske løsemidler < 4 C-atomer (metan, etan, propan): gasser som fortrenger oksygen 5-16 C-atomer: flytende, men flyktige: inhiberer glykolyse - påvirker nevrofilamenter (kvalitativ endring og kryssbinding) > 16 C-atomer: voks - ingen nevrotoksiske virkninger

Aromatiske løsemidler Benzen, styren og toluen produserer reaktive oksygen-forbindelser endrer biokjemiske forhold, bl.a. transmittere som dopamin og katekolaminer - adferdsendringer påvirker cellemembraner, både glia og neuroner

Halogenerte hydrokarboner Trikloretylen, perkloretylen: metaboliseres via epoksyd som kan være toksisk agens Metylenklorid (diklormetan) omdannes til CO som gir cellulær hypoxi Karbontetraklorid omdannes til fosgen og fritt radikal

Hydroksy-forbindelser Metanol oksyderes til formaldehyd og maursyre. Laktat-dannelse i CNS. Metabolsk acidose. Etanol reduserer formaldehyd-dannelse Etylenglykol er toksisk via metabolitter, i første rekke gjennom forhøyet laktat. Motgift: etanol som reduserer metabolismen

Mer info ? Cassarett & Doull: Toxicology Ballantyne, Marrs & Syversen: General and applied toxicology