T R E M O R …...kun en halv kopp, takk! Jo Kåre Herfjord, Diakonissehjemmets Sykehus Haraldsplass

Tremor 1. Beskrivelse 2. Kliniske diagnoser 3. Utredning og differensialdiagnostikk 4. Behandling

Pasienteksempel 1 Kvinne, 66 år, økende tremor ved bruk av hendene fra 60 års alder, særlig forverring siste 2 år. Kan ikke lenger spise suppe uten å søle, ta på kontaktlinser eller leppestift. Klarer ikke lenger jobben med maskinskriving. Tremoren skaper en del pinlige hendelser i sosiale situasjoner. Diagnose? Behandling?

Pasienteksempel 2 Kvinne, 78 år bor hjemme. Vurderes på geriatrisk poliklinikk for noe redusert kognitiv funksjon Plages med tremor i hendene. Pårørende synes hun har mindre ansiktsmimikk enn før. Går til en viss grad med korte, subbende skritt, lett fremoverbøyd. Diagnose? Behandling?

1. Beskrivelse

Hva er tremor? Definisjon: Rytmisk, ikke viljestyrt, oscillerende bevegelse av en kroppsdel Ulike tremortilstander klassifiseres ikke primært ut fra etiologi eller patofysiologi (bl.a. pga. mangelfull kunnskap om dette) Klassifisering hovedsakelig ut fra kliniske kriterier

Beskrivelse av tremor 1. Amplityde størrelsen av utslagene 2. Frekvens: lav: < 4 Hz middels: 4-7 Hz høy: > 7 Hz 3. Relasjon til aktivitet: hviletremor aksjonstremor

Hviletremor Tremor i en kroppsdel som ikke er bevisst aktivert og som har full støtte mot tyngdekraften Tremor avtar ved målrettede bevegelser

Aksjonstremor Tremor som inntreffer ved viljestyrt muskelkontraksjon 1. Postural tremor - tremor ved viljestyrt opprettholdelse av en kroppsstilling mot tyngdekraften 2. Kinetisk tremor - tremor ved viljestyrte bevegelser

Kinetisk tremor 1. Uspesifikk kinetisk tremor –tremor ved bevegelser som ikke er målrettet 2. Intensjonstremor –tremor ved målrettede bevegelser –økende amplitude mot slutten av bevegelsen 3. Oppgavespesifikk tremor –tremor opptrer eller øker ved spesifikke aktiviteter, for eksempel i forbindelse med skrivearbeid / yrke 4. Isometrisk tremor –tremor ved isometrisk muskelkontraksjon

Tremor HviletremorAksjonstremor Postural tremorKinetisk tremor Uspesifikk Intensjonstremor Oppgavespesifikk Isometrisk

Andre tilstander Dystoni –langvarige muskelkontraksjoner som kan gi vridende bevegelser eller unormal stilling av en kroppsdel –gir f.eks unormal fleksjon eller ekstensjon av hånd/ fingre, eller torticollis Rytmisk myoklonus –intermitterende raske muskelkontraksjoner på bakgrunn av CNS-patologi Asterixis –”negativ myoklonus” med plutselige tap av muskeltonus –gir uregelmessige ”flapping” bevegelser

2. Kliniske diagnoser

Kliniske diagnoser Syndrominndeling av tremortilstander på grunnlag av kliniske manifestasjoner: Fysiologisk tremor Forsterket fysiologisk tremor Essensiell tremor Dystonisk tremor Parkinsonistisk tremor Cerebellar tremor Holmes’ tremor Nevropatisk tremor Medikament- eller toksinindusert tremor Psykogen tremor

Fysiologisk tremor Tilstede normalt i alle ledd og muskler som kan oscillere En tremor av fingrene som såvidt kan sees med det blotte øye er normalt Lav amplitude, høy frekvens (7-11Hz) Høyest frekvens i hånd og fingre Lavere frekvens i proksimale ledd

Forsterket fysiologisk tremor Tremor sees lett med det blotte øye Ofte relatert til kroppsstilling Ingen underliggende nevrologisk tilstand Som regel reversibel årsak - endogen (f.eks hyperthyreose) - eksogen (f.eks medikament)

Essensiell tremor Begrep som delvis brukes om et klassisk symptombilde som ofte har en arvelig komponent (benign essensiell tremor, familiær essensiell tremor) Begrepet brukes også om tremortilstander med et noe avvikende symptombilde hvor årsaken er ukjent / idiopatisk Foreslått inndeling i undergrupper: - klassisk essensiell tremor - uspesifikk tremor syndrom - primær ortostatisk tremor - oppgave- eller posisjonsspesifikk tremor

Klassisk essensiell tremor Bilateral, i stor grad symmetrisk aksjonstremor som er synlig og persisterende og vanligvis affiserer hender og underarmer Tremor kan av og til forsterkes ved avslutning av en bevegelse og mistolkes som intensjonstremor Tremor av hodet kan opptre i tillegg eller isolert Ikke holdepunkt for: –dystoni –andre nevrologiske utfall –tilstander som kan gi forsterket fysiologisk tremor –psykogen tremor –plutselig eller trinnvis debut

”Benign essensiell tremor ” Prevalens 1-5% hos personer > 60 år Hereditet kan påvises hos 30-50% av pasientene –autosomal dominant arvegang med varierende penetrans Ikke så benign? –undersøkelse av arbeidstakere i USA viste at % måtte slutte i jobb, 60% lot være å søke ny stilling / forfremmelse Mest aktuelle diff.diagnoser: –forsterket fysiologisk tremor –parkinsonistisk tremor

Kliniske kriterier: sikker essensiell tremor Postural tremor med moderat amplitude er tilstede i minst en arm Tremor av moderat amplitude er tilstede i minst en arm ved minst 4 gjøremål som å helle vann, drikke vann med en skje, finger-nesetipp manøver, eller å tegne en spiral Tremor interfererer med minst en ADL-funksjon Medikamenter, hyperthyreose, alkohol eller annen nevrologisk sykdom er ikke årsak til tremoren

Kliniske kriterier: sannsynlig essensiell tremor Tremor av moderat amplitude er tilstede i minst en arm ved minst 4 gjøremål, eller hodetremor er tilstede Medikamenter, hypothyreose, alkohol eller annen nevrologisk sykdom er ikke årsak til tremoren

Uspesifikk tremor syndrom Pasientgruppe som har symptomer som ved klassisk essensiell tremor I tillegg foreligger det også andre nevrologiske funn (som f.eks. nedsatt ansiktsmimikk og armsving, bradykinesi), men ikke nok til å stille en spesifikk nevrologisk diagnose Mer spesifikk sykdomsdiagnose fremkommer gjerne ved observasjon av pasienten over tid

Primær ortostatisk tremor Pasienten opplever en subjektiv ustøhet kun i stående stilling, for eksempel i buss- eller kassakø, ikke ved gange Fall er sjelden hvis det ikke foreligger annen patologi i tillegg Symptomfrihet i sittende og liggende stilling Synlig eller palpabel lavamplityde tremor i underekstremitetene i stående stilling Diagnosen bekreftes ved typiske EMG-funn som viser tremor med høy frekvens, >13Hz

Oppgavespesifikk tremor Tremor som opptrer kun ved bestemte aktiviteter eller posisjoner, f.eks: ved skrivearbeid hos musikere ved trening / idrettsutøvelse isolert stemmetremor

Dystonisk tremor Tremor i en ekstremitet eller kroppsdel som er affisert av dystoni Som regel fokal aksjonstremor med uregelmessig amplityde og frekvens (oftest <7 Hz), ikke hviletremor Idiopatisk dystoni med debut i voksen alder (som regel før 50 år) kan i seg selv feiltolkes som essensiell tremor

Parkinsonistisk tremor I prinsippet enhver tremor hos en pasient med verifisert Parkinsons sykdom Frekvens ofte rundt 5 Hz (4-9) Hviletremor er tilstede hos 85 % av parkinsonpasientene, typisk er ”pilletrillende” bevegelser Andre tegn til parkinsonisme: –nedsatt ansiktsmimikk –nedsatt armsving –rigiditet –bradykinesi

Parkinsonistisk tremor forts. Type I, klassisk parkinsonistisk tremor –isolert hviletremor –hvile- og aksjonstremor med samme frekvens Type II, hvile- og aksjonstremor med forskjellig frekvens Type III, bare aksjonstremor Monosymptomatisk hviletremor –andre symptomer /tegn på Parkinson mangler –PET har vist at en del pasienter i denne gruppen har dopaminmangel som ved Parkinson

Cerebellar tremor Begrepet brukes mer eller mindre synonymt med intensjonstremor Ved cerebellar affeksjon sees typisk en ren eller dominerende intensjonstremor, uni- eller bilateral Som regel lav frekvens, < 5 Hz Samtidig dysmetri og dyssynergi, evt. hypotoni I tillegg til intensjonstremor kan ulike varianter av postural tremor opptre Hviletremor er som regel ikke uttrykk for cerebellar skade

Holmes’ tremor Tremorsyndrom med flere navn, bl.a. thalamisk tremor, rubral tremor, myorytmi Tilstand som inntreffer etter CNS-lesjoner i hjernestamme, cerebellum eller thalamus, evt. multiple kortikale lesjoner Tid fra et cerebrovaskulært insult til symptomdebut i området 4 uker - 2 år Opptrer gjerne som hvile- og intensjonstremor, men også postural ttremor Lav frekvens < 4 Hz, mer uregelmessig enn andre tremorformer

Medikament- og toksinindusert tremor Vidt spekter av kliniske presentasjonsformer avhengig av agens og individets predisposisjon Forsterket fysiologisk tremor kan sees bl.a. ved bruk av nikotin, koffein, β2-agonister, litium, thyroxin, prednison, valproat (Orfiril®), teofyllin, antidepressiva, samt ved abstinens Klassisk parkinsonistisk tremor (hviletremor) kan sees ved bruk av nevroleptika Alkoholbruk kan gi både intensjonstremor og postural tremor pga. cerebellær skade og frontallappsaffeksjon

Nevropatisk tremor Postural tremor som en (sjelden) manifestasjon av perifer nevropati av ulike årsaker Antas å skyldes nedsatt sensorisk input til motor nevroner eller forstyrrelse av refleksbuer Responderer ikke på behandling

Psykogen tremor Forhold som kan tale for psykogen årsak: plutselig debut og /eller remisjoner uvanlige kombinasjoner av hviletremor, postural tremor og intensjonstremor avtagende tremoramplitude ved distraksjon varierende frekvens ved distraksjon eller bevegelse av kontralateral hånd koaktivering, dvs. tonus øker ved passiv bevegelse av kroppsdel med tremor (pas. ”gjør motstand”), og tremor forsvinner ved påfølgende avslapning tidligere somatisering tillegg av andre nevrologiske symptomer

Basalganglier Cerebellære baner Cerebellær skade Cerebellær intensjonstremor Deafferent thalamus Olivocerebellær oscillering Patologisk CNS oscillering 16 Hz tremor 8-10 Hz tremor 3-7 Hz tremor CNS generatorer Perifere mekanismer Fysiologisk tremor Essensiell tremor Primær ortostatisk tremor Parkinsonistisk postural tremor Parkinsonistisk hviletremor Dystonisk tremor Holmes’ tremor Patofysiologi: (?) Nevropatisk tremor

Tilstander som kan forårsake tremor: Hereditære, degenerative og idiopatiske sykdommer Cerebrale sykdommer Metabolske sykdommer Perifere neuropatier Toksiner Medikamenter Andre (emosjoner, utmattelse, nedkjøling, traume, abstinens, psykogen)

1. Hereditære, degenerative og idiopatiske sykdommer: Parkinsons sykdom (H,P) Juvenil Parkinsons sykdom (H,P) Pallidonigral degenerasjon (P) Multippel systematrofi Olivopontocerebellar atrofi (H,P,I) Striatonigral degenerasjon (H,P,I) Wilsons sykdom (H,P,I) Progressiv pallidal atrofi (H) Huntingtons sykdom (H,P,I) Benign hereditær chorea (P,I) Fahrs sykdom (H,I) Paroksysmal dystonisk choreoathetose (I) Familiær intensjonstremor og lipofuscinose (I) Ramsay-Hunt syndrom (progressiv myoklonisk ataksi) (P,I) Ataxia telangiektasia (P) Dystonia musculorum deformans (P) DOPA-responsiv dystoni (H,P) Spasmodisk torticollis (P) Meige syndrom (P) Essensiell myoklonus og tremor (P,I) Essensiell tremor (H,P,I) Oppgavespesifikk tremor Skrivetremor Stemmetremor Klinefelter syndrom (P,I) 2. Cerebrale sykdommer Infeksiøse og inflammatoriske Multippel sklerose (H,P,I) Nevrosyfilis (H,P,I) Nevroborreliose (H,P,I) HIV (P) Varicella, meslinger (P) Tyfus (P) Romoppfyllende prosesser Tumor (H,P,I) Cyster (H,P,I) Hematom (H,P,I) AV malformasjon (H,P,I) Cerebrovaskulært insult (H,P,I) Traume (H,P,I) 3. Metabolske forstyrrelser Hyperthyreose (P) Hyperparathyreoidisme (H,P) Hypomagnesemi (H,P) Hypocalcemi (H,I) Hyponatremi (P) Hypoglykemi (P) Kronisk hepatocerebral degenerasjon (P,I) Hepatisk encephalopati (P,I) Nyrefunksjonsforstyrrelse (P,I) Vit. B12-mangel (H,P,I) Eosinofilt myalgisyndrom (P,I) 4. Perifere nevropatier Charcot-Marie-Tooth (P,I) Roussy-Levy syndrom (P,I) Kroniske demyeliniserende (P,I) nevropatier Guillain-Barré syndrom (P,I) Gammopatier (IgM, IgG) (P) Malabsorpsjons nevropati (P) Sympatisk refleksdystrofi (P) Polynevropati av ulike årsaker (P) Diabetes Uremi Porfyri Spinal muskelatrofi (P) Kennedy syndrom(P,I) 5. Toksiner Nikotin (P) Kvikksølv (P, evt, H,I) Bly (P, evt, H,I) CO (P, evt, H,I) Mangan (P, evt. H,I) Arsenikk (P, evt, H,I) Cyanid (P) Naftalen (P,I) Alkohol (P,I) Toluen (P) DDT (P, evt, H,I) Lindan (P,I) Kepone (P,I) Dioksiner (P) 6. Medikamenter Sentraltvirkende Nevroleptika (H,P) Reserpin (H,P) Tetrabenazin (H,P) Metoklopramid (H,P) Antidepressiva, særlig trisykliske (P) Litium (H,P,I) Kokain (P) Sympatomimetika Bromkolytika (P,I) Teofyllin (P) Koffein (P) Dopamin (P) Steroider Progesteron (H,P) Antiøstrogener (tamoxifen) (P) Kortikosteroider (P) Andre Valproat (P) Perhexilin (H,P) Antiarytmika (amiodaron) (P) Mexiletin, prokainamid (P) Calcitonin (P) Thyreoideahormoner (P) Cytostatika (vinkristin, adriablastin, cytosinarabinosid, ifosfamid ) (P,I) 7. Andre Emosjoner (angst, stress) (P) Tretthet (P) Nedkjøling (P) Traumer med affeksjon av perifere nerver (P,I) Abstinens fra alkohol (P,I) medikamenter (P) kokain (H,P) Psykogen tremor (H,P,I) H = Hviletremor P = Postural tremor I = Intensjonstremor

3. Utredning og differensialdiagnostikk

Undersøkelse Anamnese –familiær opptreden –debut, utbredelse, progresjon –andre nevrologiske symptomer –følsomhet for alkohol? –medikasjon, evt. misbruk? Somatisk undersøkelse –med vekt på nevrologiske utfall, muskeltonus –unormal stilling, gange, bradykinesi? –tegn til systemsykdom?

Undersøkelse forts. Hviletremor? –pas. sitter avslappet med støtte for armene, bes om å telle baklengs fra 100 –ved synlig tremor strekke hendene frem og gjøre finger-til-finger manøver –anspent pasient kan evt. ligge på benk Postural tremor? –pas. står eller sitter, strekker armene frem –strekker deretter armene ut til hver side, med albuene bøyd slik at fingrene kommer nær hodet, pas. skal ikke kunne se fingrene

Undersøkelse forts. Kinetisk tremor? –langsomme fleksjons-/ekstensjonsbevegelser av armene, eller andre ikke-målrettede bevegelser uten visuell kontroll Intensjonstremor? –finger-til-finger manøver –finger-til-nese manøver Andre tester –skrive en setning –tegne en spiral –helle vann fra ett glass til et annet

Undersøkelse forts. Elektromyografi, EMG –overflateregistrering oftest tilstrekkelig –angir tremor frekvens –identifisere affiserte muskelgrupper / kroppsdeler –egnet for å bekrefte eller utelukke diagnosene primær ortostatisk tremor og asterixis –lite egnet til å differensiere mellom essensiell tremor og parkinsonistisk tremor Andre spesialundersøkelser, skåringssystemer og registreringsmetoder finnes, ikke minst brukt i forskningssammenheng

Differensialdiagnostikk ut fra type tremor:

Differensialdiagnostikk forts.

4. Behandling

Behandling Behandle/fjerne underliggende årsak der det er mulig (hyperthyreose, medikamenter, intoksikasjoner) Medikamentell behandling Kirurgisk behandling

Medikamentell behandling av essensiell tremor Ulike regimer er forsøkt Mangelfull dokumentasjon, små studier, virkningsmekanismer uavklart En del av pasientene har nytte av behandling I studier er det % av pas. som ikke responderer Eldre pasienter responderer dårligere enn yngre (?)

Medikamentell behandling forts. Propranolol (Inderal®), uselektiv betablokker –eneste med godkjent indikasjon i Felleskatalogteksten –dosering minst 120 mg/dag (retardformulering 160mg) –45-75 % av pasientene opplever subjektiv nytte Primidon (Mysoline®), antiepileptikum –gradvis doseøkning opp til 1000 mg/dag –initiale bivirkninger er kvalme og døsighet, evt. ataksi, sees hos 20-70% –studier har vist samme effekt som propranolol, bedre tolerabilitet etter ett år

Medikamentell behandling forts. Gabapentin (Neurontin®), antiepileptikum –tolereres godt –1 studie har vist tilsvarende effekt som propranolol –dosering mg/dag Alprazolam (Xanor®), benzodiazepin –panikkangst eneste godkjente indikasjon –eneste benzodiazepin som har vist effekt i kontrollerte studier (klonazepam/Rivotril® hadde ikke effekt) –subjektiv bedring hos 75% av pasientene –dosering mg/dag –50% av pas. rapporterte døsighet som bivirkning –tilvenningsfare?

Medikamentell behandling forts. Nimodipin (Nimotop®), kalsiumantagonist –spesialpreparat ved subaraknoidalblødning –ga bedring hos 8/15 pasienter, signifikant mot placebo –dosering 30 mg x 1 –ingen andre kalsiumantagonister har vist effekt i kontrollerte studier –nifedipin (Adalat®) er vist å kunne forverre tremor Teofyllin (Theo-Dur®, Nuelin®) –i 1 studie hadde 150 mg/dag samme effekt som propranolol 80 mg/dag –forsterket fysiologisk tremor kan være bivirkning

Medikamentell behandling forts. Botulinum toksin –injeksjon i muskulatur i dominant hånd –vist å kunne redusere tremor amplityde –har ikke vist effekt på bedring av funksjonsevne

Nevrokirurgisk behandling Kan være aktuelt hvis pasienten er mye plaget (”betydelig og invalidiserende”) og andre behandlingsforsøk har slått feil Kontralateral thalamotomi er ett behandlingsalternativ, men nå foretrekkes å legge stimulerende elektrode tilkoblet pacemakerlignende impulsgenerator Ved tremor som hovedsymptom legges elektroden til kontralateral thalamus Hos parkinsonpasienter med motoriske symptomer utover tremor legges elektroden i nucleus subthalamicus eller posteriore globus pallidum

Konklusjon Tremor bedømmes ut fra klinisk presentasjon hvor det særlig skilles mellom hviletremor og aksjonstremor Essensiell tremor og parkinsonistisk tremor har relativt hyppig forekomst hos eldre og kan forveksles Diagnostikk hovedsaklig ut fra kliniske kriterier Milde former for essensiell tremor trenger ikke behandles Alvorligere tilfelle kan ha nytte av medikamenter Invalidiserende tremor kan vurderes for nevrokirurgisk behandling

Takk for oppmerksomheten! Noen referanser: Deuschl G, Bain P, Brin M. Consensus statement of the Movement Disorder Society on Tremor. Mov Disord 1998;13, Suppl 3: 2-23 Louis ED. Essential Tremor. N Engl J Med 2001;345: The Merck Manual of Geriatrics. Ch. 46 Movement Disorders Quinn N. Fortnightly Review: Parkinsonism - recognition and differential diagnosis. BMJ 1995;310: McAuley JH, Marsden CD. Physiological and pathological tremors and rhytmic central motor control. Brain 2000; 123: