Nyere farmakologiske behandlingsprinsipper for agitasjon Pål Sandvik Avd.sjef Østmarka

Interessekonflikter Har mottatt honorar fra Medivir for forelesning om Adasuve® (loksapin i inhalasjonsform) i 2015 Mottatt honorar fra Biophausia (Medivir) i 2013 for forelesning om litium

AGITATION – A SERIOUS CONDITION Grad av agitasjon PANNS-EC Rastløshet/uro Dårlig impulskontroll Anspenthet Fientlighet Manglende samarbeid Kontrolltap Ubehag Agitasjon: Økt motorisk og verbalt aktivitet, aggressiv og ikke-aggressiv uro. Intenst ubehag, angst, sinne Adferdsforstyrrelse

Agitasjon er en fenotype

Agitasjon ses ved ulike tilstander Schizofreni, bipolar sykdom, depresjon, akutt stress Demens, psykisk utviklingshemming, autisme Rusmiddelpåvirkning, Abstinens Medikamentbivirkninger (akathisi, serotonergt syndrom, malignt nevroleptikasyndrom, kolinergt syndrom) Delir, nevrologisk sykdom

Cortico-striatal-thalamic-cortical loop

Regulerer aktivitet i CSTC Dopaminerg aktivetet Noradrenerg aktivitet Serotonerg aktivitet GABAerg aktivitet

Behandling av agitasjon Ikke-farmakologiske tiltak Differensialdiagnostikk Kan den underliggende tilstand behandles? Er det noen medikamenter som bør seponeres? Er det kontraindikasjoner til farmakologisk behandling?

Consensus statement of the American Association for Emergency Psychiatry Agitasjon med delir Alkohol/benzo abstinens ikke mistenkt: Antipsykotika Alkohol/benzo abstinens mistenkt: Benzodiazepiner Agitasjon på grunn av intoksikasjon CNS stimulerende: Benzodiazepiner CNS dempende: Antipsykotika Agitasjon med psykose ved kjent psykiatrisk sykdom: A ntipsykotika Udifferensiert agitasjon Med psykotiske symptomer: Antipsykotika Uten psykotiske symptomer: Benzodiazepiner Wilson et al: The Psychopharmacology of Agitation; Western Journal of Emergency Medicine, 2012;13(1): 26-34

Behandling av agitasjon Svært ofte vil benzodiazepiner og antipsykotika kombineres Uønsket sedasjon med benzodiazepiner Muligheten for at benzodiazepiner forverrer delir hos eldre Mulighet for påvirkning av blodtrykk og QT-tid med antipsykotika Forverring av akatisi ved bruk av antipsykotika Obs Hyperadrenerge tilstander ved amfetamin/kokainforgiftning er en medisinsk tilstand og behandles med alfa/betablokker, evt calciumkanalblokker

Benzodiazepiner Gitt peroralt Ingen forskjell i effekt mellom ulike benzodiazepiner, men betydelig forskjell i absorpsjonshastighet Maks serumkonsentrasjon: Diazepam (30 – 60 minutter) Klonazepam (30 – 60 minutter) Lorazepam ( minutter) Oxazepam (2 - 4 timer) Bruk standard doser Titrer til effektiv dose

Ekvipotente doser ( PreparatDose Diazepam10 mg Oxazepam20 mg Klonazepam0,5 mg Alprazolam0,5 mg Lorazepam1 mg NB: Store individuelle forskjeller!

Benzodiazepiner injeksjon Intramuskulært Lorazepam, Tmax 20 – 30 minutter Midazolam, Tmax 30 minutter (obs smertefullt) Diazepam har usikker absorpsjon, bør ikke brukes i.m.

Antipsykotika gitt peroralt Det er ingen forskjell i effekt mellom olanzapin, risperidon og haloperidol. Noe lavere effekt av aripiprazol. Mindre litteratur på ziprazidon. Kvetiapin: Dose begrenses av hypotensjon Haloperidol gir lite sedasjon, lite effekt på vitale systemer. Høy frekvens av EPS, bør kombineres med benzo Risperidon når Tmax etter 1- 2 timer, olanzapin etter 5 – 8 timer. Lite forskjell mellom tabletter og smeltetabletter Standard dosering og titrering

Antipsykotika gitt som injeksjon Intramuskulært Olanzapin kan ha noe hurtigere effekt enn haloperidol (hhv 15 – 45 min mot 30 – 60 min) Ziprazidone har hurtig effekt (Tmax etter 15 minutter), men kan gi økt QT-tid. Cisordinol acutard gir svært høye konsentrasjoner og virketid over flere dager, bør ikke brukes til akutte, forbigående agitasjonstilstander Intravenøs sedasjon er vanlig i noen andre land, Australia, Japan. Midazolam + haloperidol eller olanzapin

Intravenøs sedasjon Benzodiazepiner aleine Midazolam Lorazepam Diazepam. Antipsykotika aleine Haloperidol Droperidol Olanzapin Kombinasjon

Valproat GABA- agonist. Lite toksisk. Kan gis i høy dose Intravenøst: Virkning innen 5 minutter Mikstur: 1 – 4 timer Tabletter: 1 – 4 timer Metning med 1000 – 2000 mg (20 mg/kg) Bør forbeholdes akutte manier? S. Asadollahi; Int Clin Psychopharmacology 2015: Valproat 20 mg/kg er like effektivt som Haldol 5 mg im mot agitasjon

Loksapin Mellomdose nevroleptikum Mindre tendens til EPS enn haloperidol/perfenazin Lite tendens til hypotensjon, mildt sederende Dosering (peroral) ved psykoser: 30 – 250 mg (rundt 1990)

Loksapin I lave doser (5 – 25 mg) er loksapin en serotonin/dopamin antagonist, dvs D2/ 5HT2A blokkade er balansert Ble brukt i lave doser mot alvorlig, behandlingsresistent angst og som adjuvans ved depresjon Metabolitten N-methyl-loxapine har NA og 5-HT reopptakshemmende egenskaper og produseres som et eget medikament (tricyklisk antidepressivum), amoxapine

Single breath activation and drug delivery STACCATO ® SYSTEM 1 1. Noymer et al. Respiratory Drug Delivery Loksapin inhalator (Adasuve ®)

Loxapine – phase 1 pharmacokinetic STUDY 1 Peak Plasma levels within 2 minutes Double Blind, Placebo Control, Parallel Group, Dose Escalation (n=50) 1. Spyker DA, et al. Pharmacokinetics of Loxapine Following Inhalation of a Thermally Generated Aerosol in Healthy Volunteers J Clin Pharmacol 2010;50:

22 Schizophrenia PatientsBipolar Disorder Patients ADASUVE (10 mg)10 min20 min30 min45 min60 min90 min2 hrs4 hrs24 hrs Schizophrenia< Bipolar Disorder< Statistical signficance (p<0.001) 10 min after inhalation on PEC-score Time Post-Dose (min)

PEC Score Sub- group Adasuve 5 mgAdasuve 10 mg Baseline PEC Score Change in PEC Score # Baseline PEC Score Change in PEC Score # NMean (SD) Mean CFB (%CFB) NMean (SD) Mean CFB (%CFB) ≤15 (less severely agitated) (0.5)-5.8 (-39%) (0.5)-6.6 (-45%) ≥20 (more severely agitated) (1.7)-11.6* (-54%)* (1.9)-10.5* (-50%)* Is efficacy of inhaled loxapine influenced by baseline agitation severity? 1. Boldeanu A, et al. Poster EPA, Munich 1-4 March,

SAFETY RESULTS General adverse events Lesem et al. Rapid acute treatment of agitation in individuals with schizophrenia: multicentre, randomised, placebo-controlled study of inhaled loxapine. The British Journal of Psychiatry 2011: 198, 51– Kwentus,et al. Rapid acute treatment of agitation in patients with bipolar I disorder: a multicenter, randomized, placebo-controlled clinical trial with inhaled loxapine. Bipolar Disorders 2012: 14, 31– FDA: Adasuve (loxapine) inhalation powder NDA psychopharmacologic drug advisory committee briefing document. 12 December

SAFETY RESULTS Pulmonary adverse events Lesem et al. Rapid acute treatment of agitation in individuals with schizophrenia: multicentre, randomised, placebo- controlled study of inhaled loxapine. The British Journal of Psychiatry 2011: 198, 51– Kwentus,et al. Rapid acute treatment of agitation in patients with bipolar I disorder: a multicenter, randomized, placebo-controlled clinical trial with inhaled loxapine. Bipolar Disorders 2012: 14, 31– FDA: Adasuve (loxapine) inhalation powder NDA psychopharmacologic drug advisory committee briefing document. 12 December During the phase II-III trials 524 patients received a total of 756 doses of inhaled loxapine (5 or 10 mg) 4 mild adverse events were related to respiratory function; 1.Cough (10 mg) 2.Bronchospasm (10 mg, resolved with inhaled B2-agonist) 3.Wheezing (5 mg) 4.Wheezing (5 mg)

Adasuve Fordeler Antipsykotikum i lav dose, rask effekt, tilsvarende intravenøs administrasjon Lite bivirkninger eller interaksjoner Lav dose gjør det relativt trygt i kombinasjon og ved komorbide tilstander Ser ut til å virke over tid De som har brukt det er fornøyd Ulemper Pasienten må samarbeide Dyrt medikament, kan vi forsvare kostnaden?

Oppsummering Akutt agitasjon er en alvorlig tilstand som bør behandles raskt for å hindre skade på pasient/personal Ikke-farmakologiske tiltak først Diagnostikk av underliggende tilstand er viktig Benzodiazepiner og/eller antipsykotika er førstevalg Valproat er kan være et alternativ ved manier Ta hensyn til hvor raskt preparatet absorberes Titrer til tilstrekkelig dose, ikke overdoser Adasuve har potensielt mange fordeler, men er kostbart og krever at pasientene samarbeider

Takk for oppmerksomheten!