Kan vi behandle delirium medikamentelt?

Presentasjon om: "Kan vi behandle delirium medikamentelt?"— Utskrift av presentasjonen:

1 Kan vi behandle delirium medikamentelt?
Bjørn Erik Neerland Lege, klinisk stipendiat Geriatrisk avdeling Institutt for klinisk medisin, UiO Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

2 Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

3 Konsekvenser av delirium? (bilde lånt fra Maria Krogseth)
Økt liggetid, økte kostnader (Rudolph JL et al. Am J Med. 2007, Franco K et al. Psychosomatics, 2001) Økt risiko for demens (Lundstrøm et al. J Am Geriatr Soc. 2003) Økt risiko for forverring av kjent demens (Fong et al. Neurology, 2009) Økt risiko for å komme på institusjon (Witlox et al. JAMA 2010) Økt risiko for funksjonstap (Marcantonio et al. J Am Geriatr Soc. 2000) Assosiert med økt dødelighet (Witlox et al. JAMA 2010) Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

4 Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013
Krogseth et al., Dement Geriatr Cogn Disord 2011 Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

5 Vi vet det er en hyppig tilstand
Vi vet det er farlig Finnes det en medisin…? Fong, T. Neurology. 72(18): , May 5, 2009. Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

6 Pasient 1 - Mann, 83 år Tidligere ACB-operert, utviklet forbigående postoperativt delirium. Nylig diagnostisert mild demens. Dagsenter for demente. Invalidiserende hofteleddsartrose, planlegges operasjon Gjenkjenne risikopasient Optimalisere, forberede Medikamenter – forebyggende effekt? Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

7 Pasient 2 - Kvinne, 83 år Innlegges på sykehuset med pneumoni, dehydrering og rask atrieflimmer Bor hjemme med ektefelle. Hjemmesykepleie. Eldresenter. Fra innkomstjournal: ”.. Pas er respiratorisk besværet. Hun samarbeider dårlig, fekter med armene og trekker ut venflon. Hun kan ikke gjøre rede for seg, og er preget av sin demens..” Stille diagnosen Behandle utløsende årsaker Ikke-farmakologiske tiltak Medikamenter – ytterligere effekt? Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

8 Skal vi behandle med.. Haldol? Risperdal? Aricept? Sobril? Heminevrin?
Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

9 Hovedbudskap Å forske på delirium og effekt av behandling er vanskelig
Det er få og små medikamentelle studier Ingen behandling vi gir per i dag er kausal! Antipsykotika (haloperidol, olanzapin, risperidon) kan være aktuelt for utvalgte pasienter Viktigst er likevel: Identifisere risikopasienter Gjenkjenne symptomer og stille diagnosen Behandle underliggende årsak(er) Ikke-farmakologiske tiltak Trenger flere studier og utprøving av nye behandlingsmuligheter Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

10 Disposisjon Metodologiske utfordringer Patofysiologi
Medikamentell behandling Oppsummering Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

11 Disposisjon Metodologiske utfordringer Patofysiologi
Medikamentell behandling Oppsummering Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

12 Metodologiske utfordringer
Hvilke effektmål av behandlingen? Diagnostisering av delirium Tilstandens fluktuasjon og naturlige forløp Forekomst Varighet Alvorlighetsgrad Tilstedeværelse av agitasjon og hallusinasjoner, etc Langtidseffekt Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

13 Behandling av delirium – aktuelle RCT
Table 1. Randomised trials for treatment of delirium. N D (N=sample, d=drop-out) Breitbart et al. (1996) Haloperidol vs. Chlorpromazine vs Lorazepam 30 10 AIDS Han and Kim (2004) Haloperidol vs. Risperidone 28 4 Mixed medical and surgical Skrobik et al. (2004) Haloperidol vs. Olanzapine 73 ? Medical and surgical ITU Kim et al. (2005) 42 Medical oncology ITU Lee et al. (2005) Amisulpride vs. Quetiapine 40 9 Medical ITU and oncology Hu et al. (2006) Olanzapine vs. Haloperidol vs. Control 175 23 Senile dementia Devlin et al. (2010) Quetiapine vs. placebo 36 2 Intensive care unit Tahir et al. (2010) Quetiapine vs. Placebo 13 General hospital Girard et al. (2010) Haloperidol vs. Ziprasidone vs. placebo 103 6 Kim et al. (2010) Risperidone vs. Olanzapine 32 12 van Eijk et al. (2010) Rivastigmine vs. Placebo 109 34 Overshott et al. (2010) Rivastigmine vs. placebo 15 5 Medical wards Grover et al. (2011) Haloperidol vs. Olanzapine vs. Risperidone 74 Farewell D et al. Statistical methods in randomised controlled trials for delirium. J Psychosom Res (2012) Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

14 Små og få studier Sammenlignet med andre tilsvarende hyppige og alvorlige tilstander er forskningsgrunnlaget spinkelt Små studier Metodologiske problemer Mangel på blinding Heterogent pasientmateriale Mange ulike metoder, f eks i diagnostikk/ evaluering av delirium Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

15 Disposisjon Metodologiske utfordringer Patofysiologi
Medikamentell behandling Oppsummering Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

16 Patofysiologi Flere hypoteser og teorier, men få sikre holdepunkter for de patofysiologiske mekanismene bak delirium Så lenge dette er ukjent, er det lite grunnlag for å finne en kausal og effektiv behandling Skille mellom to grunnleggende årsaker til delirium Direkte hjernepåvirkning Uhensiktsmessige stressresponser MacLullich AM. J Psychosomatic Res 2008 Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

17 Delirium patofysiologi
Metabolske forstyrrelser Medikamenter/toksisitet Infeksjon CNS-traume Direkte hjernepåvirkning Energimangel Neoplasmer Inflammasjon Uhensiktsmessige stressresponser Kortisol Endret autonom aktivitet MacLullich AM. J Psychosomatic Res 2008 Khan, B. JAGS 2011 Tomas C. BMC Neuroscience 2008 MacLullich AM. JAGS 2011 Hshieh, T. A Biol Sci Med Sci. 2008 Cerejeira J. JAGS 2012 Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

18 Melatonin? Dopamin Serotonin Acetylkolin Noradrenalin GABA Typiske
antipsykotika Atypiske Kolinesterase- hemmere Alfa2-reseptor- agonister GABA-reseptor- blokkere Haloperidol* Quietapin* Riseridone* Olanzapin* Donepizil Rivastimin Dex- medetomidin* Klonidin? Benzodiazepin Klometiazol Skisse basert på: Steiner LA. Postoperative delirium (…) Eur J Anaesthesiol 2011. *) effekt av profylakse og/ eller terapeutisk behandling er vist i RCT Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

19 Disposisjon Metodologiske utfordringer Patofysiologi
Medikamentell behandling Antipsykotika Haloperidol Atypiske antipsykotika Kolinesterasehemmere Modifisering av sedativa Oppsummering Forebygging Behandling Medikament Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

20 Dopamin Serotonin Acetylkolin Noradrenalin GABA Typiske antipsykotika
Kolinesterase- hemmere Alfa2-reseptor- agonister GABA-reseptor- blokkere Haloperidol* Quietapin* Riseridone* Olanzapin* Donepizil Rivastimin Dex- medetomidin* Klonidin? Benzodiazepin Klometiazol Skisse basert på: Steiner LA. Postoperative delirium (…) Eur J Anaesthesiol 2011. *) effekt av profylakse og/ eller terapeutisk behandling er vist i RCT Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

21 Forebyggende behandling med haloperidol
Forebygging Behandling Haloperidol 430 pas til hoftekirurgi (akutt+elektiv) Haloperidol i lav dose (0.5 mg x 3 p.o) fra innleggelse til 3.po-dag Ingen reduksjon i insidens, men i alvorlighetsgrad og varighet Kalisvaart KJ. J Am Geriatr Soc 2005 Ca 460 pas til omfattende ikke-kardiell kirurgi Haloperidol 0.5mg bolus, 0.1mg/t kontinuerlig infusjon 12 timer Lavere insidens (7d) av delirium (15% vs 23%, p=0.031) Kortere opphold på ICU Wang W. Crit Care Med 2012 Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

22 Helt fersk studie om profylakse med Haldol
Forebygging Behandling Atypiske antipsykotika Haloperidol prophylaxis in critically ill patients with a high risk for delirium Critical Care 2013, 17:R9 doi: /cc11933 Mark van den Boogaard et al Best effekt for pasienter med høyest risiko PREDELIRIC score>50% Demens el alkohol N haldol = 177 1 mg iv hver 8. time Lavere indisens (65% vs 75%, p=0.01) Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

23 Behandling av delirium med haloperidol
Forebygging Behandling Haloperidol 30 yngre pasienter med AIDS Haloperidol vs klorpromazin vs lorazepam Bedring i symptomer på delirium (DRS) i haloperidol- og klorpromazepingruppen første 2 dager Lorazepam gav uholdbare sideeffekter Breitbart W. Am J Psychiatry 1996 Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

24 Disposisjon Metodologiske utfordringer Patofysiologi
Medikamentell behandling Antipsykotika Haloperidol Atypiske antipsykotika Kolinesterasehemmere Modifisering av sedativa Oppsummering Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

25 Forebyggende behandling med atypiske antipsykotika
Forebygging Behandling Atypiske antipsykotika 126 pasienter etter hjertekirurgi Risperidon 1 mg (éngangsdose) sublingualt Reduserte insidens av delirium (11.1% vs 31.7%, p=0.009) Registrerte kun delirium ca 1 døgn postoperativt Prakanrattana U. Anaesth Intensive Care 2007 495 pasienter til kne-/hofteprotesekirurgi Olanzapin 10 mg preoperativt Redusert insidens (14.3% vs 40.2%) av delirium Ingen effekt på varighet eller alvorlighetsgrad Larsen KA. Psychosomatics 2010 Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

26 Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

27 Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

28 Behandling av delirium med atypiske antipsykotika
Forebygging Behandling Atypiske antipsykotika 42 pasienter, både medisinske og p.o Quetiapin vs placebo Viste kortere varighet og alvorlighet av delirium For liten statistisk styrke Tahir TA. J Psychosom Res 2010 Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

29 Behandling av delirium med atypiske antipsykotika
Forebygging Behandling Atypiske antipsykotika 73 pasienter (18-75 år) med/kir ICU Haloperidol (n=45) vs olanzapin (n=28) Både olanzapin og haloperidol reduserte symptomer på delirium (Delirium-index) Olanzapin gav færre ekstrapyramidale bivirkninger Skrobik YK. Intensive Care Med 2004 Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

30 Behandling av delirium med atypiske antipsykotika
Forebygging Behandling Atypiske antipsykotika 28 pasienter, mix medisin og kirurgi Haloperidol (0.75 mg x 2) vs risperidon (0.5 mg x 2), økning ved behov Ingen signifikant forskjell i effekt (MDAS) Begge gruppene ble bedre Han CS, Kim YK. Psychosomatics 2004 Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

31 Behandling av delirium med atypiske antipsykotika
Forebygging Behandling Atypiske antipsykotika 74 pasienter, mix medisin og kirurgi Alder gj.sn 45 år. Ikke placebo. Behandlet med haloperidol (n=21), olanzapine (n=23) eller risperidon (n=20) Lik effekt på delirium og bivirkninger Signifikant reduksjon i DRS-r98 i alle gruppene Grover S. J Psychosom Res 2011 Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

32 Disposisjon Metodologiske utfordringer Patofysiologi
Medikamentell behandling Antipsykotika Kolinesterasehemmere Modifisering av sedativa Oppsummering Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

33 Dopamin Serotonin Acetylkolin Noradrenalin GABA Typiske antipsykotika
Kolinesterase- hemmere Alfa2-reseptor- agonister GABA-reseptor- blokkere Haloperidol* Quietapin* Riseridone* Olanzapin* Donepizil Rivastimin Dex- medetomidin* Klonidin? Benzodiazepin Skisse basert på: Steiner LA. Postoperative delirium (…) Eur J Anaesthesiol 2011. *) effekt av profylakse og/ eller terapeutisk behanlding er vist i RCT Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

34 Forebyggende behandling med kolinesterasehemmere
Forebygging Behandling Kolinesterase-hemmere Donepezil 80 pasienter, elektiv ortopedi, 14 dager før og etter kirurgi Liptzin B. Am J Geriatr Psychiatry 2005 33 pasienter, hofteproteser, umiddelbart postop, i 3 dager Sampson EL. Int J Geriatr Psychiatry 2007 Rivastigmin 120 pasienter, elektiv hjertekirurgi, 1 dag preop-6 dager postop Gamberini M. Crit Care Med 2009 Konklusjon: Ingen gunstig effekt på delirium ble påvist Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

35 Behandling av delirium med kolinesterasehemmere
Forebygging Behandling Kolinesterase-hemmere 15 medisinske pasienter over 65 år Rivastigmin (n=8) vs placebo (n=7) Ingen forskjell i varighet av delirium. Ingen andre effektmål Overshott R. Int Psychogeriatr 2010 Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

36 Behandling av delirium med kolinesterasehemmere
Forebygging Behandling Kolinesterase-hemmere Multisenterstudie, ICU Rivastigmin vs placebo på «toppen av» vanlig praksis (Haldol) Plan om 440 pas Studien ble avsluttet (n=104) grunnet tendens (p=0.07) til høyere mortalitet i behandlingsgruppen enn i placebogruppen Tendens også til lenger varighet av delirium i Rivastigmin-gruppen van Eijk MM. Lancet 2010 Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

37 Disposisjon Metodologiske utfordringer Patofysiologi
Medikamentell behandling Antipsykotika Kolinesterasehemmere Modifisering av sedativa Alfa2-adrenerge agonister Melatonin Benzodiazepiner/ klometiazol Oppsummering Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

38 Dopamin Serotonin Acetylkolin Noradrenalin GABA Typiske antipsykotika
Kolinesterase- hemmere Alfa2-reseptor- agonister GABA-reseptor- blokkere Haloperidol* Quietapin* Riseridone* Olanzapin* Donepizil Rivastimin Dex- medetomidin* Klonidin? Benzodiazepin Skisse basert på: Steiner LA. Postoperative delirium (…) Eur J Anaesthesiol 2011. *) effekt av profylakse og/ eller terapeutisk behanlding er vist i RCT Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

39 Forebyggende behandling med dexmedetomidin
Forebygging Behandling Alfa2-adrenerge agonister Sedasjon med dexmedetomidin Flere delirium-frie og koma-frie dager med dexmedetomidin Vs Lorazepam (ICU), n=106 Pandharipande PP. JAMA 2007 Midazolam (ICU), n=375 Riker RR. JAMA 2009. Propofol & midazolam (hjertekirurgi), n=118 Maldonado JR. Psychosomatics 2009 Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

40 Forebyggende behandling med dexmedetomidin
Forebygging Behandling Alfa2-adrenerge agonister Dexmedetomidin (alfa2-agonist) Benzodiazepin-/ opioidsparende effekt alene? Spesifikke egenskaper ved dexmedetomidin? Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

41 Forebyggende behandling med dexmedetomidin
Forebygging Behandling Alfa2-adrenerge agonister The DEXLIRIUM study Multisenter, placebo, RCT, plan n=706 Elektiv, ikke-kardiell kirurgi i generell anestesi, alder > 70 år Hypotese: Dexmedetomidin iv (0.5 mcg/kg/t) fra rett før operasjon til 2 t postoperativt vil forebygge delirium hos eldre, kirurgiske pas. Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

42 Behandling av delirium med klonidin..?
Forebygging Behandling Alfa2-adrenerge agonister Iv Klonidin etter kirurgi for abdominalaortadisseksjon gav mindre alvorlig delirium Rubino AS, Interact.Cardiovasc.Thorac.Surg. 2010 Klonidin per os? Under planlegging Placebokontrollert, dobbeltblind RCT Medisinske pasienter Designet er ikke ferdig, men utarbeides i høst… Klonidin? Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

43 Disposisjon Metodologiske utfordringer Patofysiologi
Medikamentell behandling Antipsykotika Kolinesterasehemmere Modifisering av sedativa Alfa2-adrenerge agonister Melatonin Benzodiazepiner/ klometiazol Oppsummering Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

44 Melatonin? Dopamin Serotonin Acetylkolin Noradrenalin GABA Typiske
antipsykotika Atypiske Kolinesterase- hemmere Alfa2-reseptor- agonister GABA-reseptor- blokkere Haloperidol* Quietapin* Riseridone* Olanzapin* Donepizil Rivastimin Dex- medetomidin* Klonidin? Benzodiazepin Skisse basert på: Steiner LA. Postoperative delirium (…) Eur J Anaesthesiol 2011. *) effekt av profylakse og/ eller terapeutisk behanlding er vist i RCT Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

45 Nyere farmakologiske prinsipper – Melatonin?
Regulering av syklus for søvn/ våkenhet Sammenheng mellom dårlig søvnkvalitet og delirium Melatonin-nivået faller med alderen Pas med postoperativt delirium er vist å ha lavere utskillelse av melatonin Kan behandling med melatonin redusere forekomst av delirium? Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

46 Forebyggende behandling med melatonin
Forebygging Behandling Melatonin 145 medisinske pasienter Melatonin 0.5 mg daglig vs placebo Mindre delirium i melatoningruppen (12.0%) vs placebo (31.0%), p=0.014 Ikke forskjell i alvorlighetsgrad Al-Aama T. Int J Geriatr Psychiatry 2011 Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

47 Forebyggende behandling med melatonin
Forebygging Behandling Melatonin Pasienter med hoftebrudd (pågående studie) Melatonin 3 mg kl 21 i 5 påfølgende dager, vs placebo Primærmål: Tilstedeværelse av delirium (CAM) første 8 dager 12 måneders oppfølging, kognitiv status Plan: N=452 de Jonghe. BMC Geriatr 2011 Melatonin? Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

48 Disposisjon Metodologiske utfordringer Patofysiologi
Medikamentell behandling Antipsykotika Kolinesterasehemmere Modifisering av sedativa Alfa2-adrenerge agonister Melatonin Benzodiazepiner/ klometiazol Oppsummering Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

49 Behandling av delirium med benzodiazepiner
”Sove deliriet av seg”? Kasuistiske erfaringer, men mangler studier Potensielt mye bivirkninger, blant annet opprettholdelse av delirium, falltendens Cochrane 2009: «No adequately (...) trials to support the use of bzd. (…) cannot be recommended(...)» For klometiazol (Heminevrin) er det ingen studier hos pasienter med ikke-alkoholisk delirium Potensielt alvorlige bivirkninger Ikke kommentert i internasjonale oversiktsartikler Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

50 Disposisjon Metodologiske utfordringer Patofysiologi
Medikamentell behandling Antipsykotika Kolinesterasehemmere Modifisering av sedativa Oppsummering Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

51 Oppsummering - medikamentell håndtering av delirium
Haloperidol Til utvalgte pasienter, lav dose, kortvarig Ikke antipsykotika ved parkinsonistiske syndromer/ demens med Lewy-legemer Atypiske antipsykotika Olanzapin og risperidon kan være et alternativ Kolinesterasehemmere Vist å ikke ha effekt Benzodiazepiner Ingen gode studier. Antatt ugunstig hos de fleste Heminevrin Melatonin Foreløpig ikke vist sikker effekt. Alfa2-adrengerge agonister Lovende. Enkeltstudier Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013

52 Hovedbudskap Å forske på delirium og effekt av behandling er vanskelig
Det er få og små medikamentelle studier Ingen behandling vi gir per i dag er kausal! Antipsykotika (haloperidol, olanzapin, risperidon) kan være aktuelt for utvalgte pasienter Viktigst er likevel: Identifisere risikopasienter Gjenkjenne symptomer og stille diagnosen Behandle underliggende årsak(er) Ikke-farmakologiske tiltak Trenger flere studier og utprøving av nye behandlingsmuligheter Bjørn Erik Neerland. GerIT 5. februar 2013