Sykdomsmekanismer ved kronisk utmattelsessyndrom Vegard Bruun Wyller Professor, Inst. for klinisk medisin, Universitetet i Oslo Overlege, Barne- og ungdomsklinikken, Akershus universitetssykehus

1. Empiriske funn vedr. sykdomsmekanismer 2. En nevrobiologisk modell for CFS/ME Disposisjon 3. Lærdom fra NorCAPITAL-prosjektet 4. Veien videre

“… mennesker er ikke kroppsfrie ånder, men […] en forening av kropp og ånd” St. Ireneus. Mot kjetteriet, ca. 180 Premiss: Kropp-sjel-dualismen er uriktig

”…Conscious and unconscious mental processes […] are selectively translated […] into neural processes at the various levels of brain organization. In turn, the resulting neural processes are translated into processes in other physiological systems, such as the immune or endocrine system” Beauregard. Prog Neurobiol 2007; 81: “Ved kronisk utmattelsesyndrom kan kropp-sjel-dualismen hindre en grunnleggende forståelse av sykdommen” Marshall. J Pediatr 1999; 134:

Arvelig disposisjon Endrede kognitive funksjoner Relasjon til dramatiske livshendelser Lavgradig generell betennelse og svekket NK-cellefunksjon Uspesifikk relasjon til visse infeksjoner Endret autonom nerveaktivitet (økt sympatikus, redusert parasympatikus) Redusert responsivitet i hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen Disponerende personlighetstrekk Hva vet vi? 1. Empiriske funn vedr. sykdomsmekanismer

Arv Økt risiko for CFS/ME ved slektskap til personer som allerede har utviklet CFS/ME i en veldefinert befolkningsgruppe Albright et al. BMC Neurol 2011; 11: 62. Personlighet Økt forekomst av perfeksjonisme og uheldige mestringsstrategier hos pasienter med CFS/ME Sirois et al. Psychother Psychosom 2014; 83:

Infeksjoner Hickie et al. BMJ 2006; 333:

Dramatiske livshendelser Økt forekomst av negative livshendelser i månedene før debut av CFS/ME Theorell et al. Psychosom Med 1999; 61: HPA-aksen Redusert HPA-responsivitet er forbundet med «post-expertional malaise», og normaliseres parallelt med bedring av symptomer og funksjon Hall et al. Psychoneuroendocrinology. 2014;49:26-31.

Wyller VB, et al. Am J Cardiol 2007; 99: Autonom nerveaktivitet

Cockshell et al. Psychological Medicine 2010 Aug;40(8): Kognitiv funksjon Svekkelse av hastighet i informasjonsprosesser og i oppgaver som stiller store krav til arbeidsminnne Immunfunksjon Økning av proinflammatoriske cytokiner + svekket NK-cellefunksjon Bansal et al. Brain Behav Immun 2012; 26: Ingen endringer av plasmacytokiner med unntak av TGF-β Blundell et al. Brain Behav Immun 2015; 50: Endret cytokinnettverk i CSF + avvikende plasmacytokiner tidlig i sykdomsforløpet Hornig et al. Mol Psychiatry 2015; Mar 31. Hornig et al. Sci Adv 2015; Febr 1.

Med J Aust 2002; 176: S En nevrobiologisk modell for CFS/ME

Lysbilde fra prof. Per Brodal, Anatomisk institutt, UiO Nettverk for smerte Nettverk for utmattelse Hjernenettverk for utmattelse og smerte Følelsen av smerte og utmattelse oppstår ved synkronisert aktivitet i oppgavespesifikke nettverk i hjernen Smerte og utmattelse er «alarmer» som skal aktiveres ved ulike belastninger, men som også kan i ‘vranglås’ Boksem. Brain Res Rev 2008; 59: Vergut et al. Front Behav Neurosci 2015; 9: 57

Fortolkning og forventning aktiverer «alarmene» Lysbilde fra prof. Per Brodal, Anatomisk institutt, UiO Aktivering av nettverkene bygger på hjernens automatiske fortolkning av hva som skjer i kroppen og forventning til hva som kommer til å skje Hjernens fortolkninger og forventninger kan være feilaktige Boksem. Brain Res Rev 2008; 59: Vergut et al. Front Behav Neurosci 2015; 9: 57

Parasympatiske nerver Sympatiske nerver Binyrehormoner: Adrenalin Kortisol Signalstoff: Noradrenalin Signalstoff: Cytokiner Alarmene gir en kroppslig stressrespons HPA-aksen Immun- systemet

Petter (31 år) – om automatisk fortolkning og forventning Halvannet år helt sengeliggende i mørkt rom på sykehjem. Frisk etter mental trening – og fremdeles helt frisk mange år senere CFS/ME i etterkant av kyssesyken «Jeg går inn og ut av sykehuset i to måneder [pga. kyssesyke]. Jeg begynner å se på meg selv som skrøpelig, og jeg blir kjempeoppmerksom på egne kropp…» «Jeg blir en ”mester” i å lytte til kroppen min. Opplever jeg at noe gjør meg verre, er jeg mer forsiktig neste gang. Og alt er bare årsaker og virkninger.» «[Mental trening] får meg til å stille spørsmålstegn ved mine forestillinger om årsak og virkning. Det får meg til å gjøre ting, som jeg tidligere trodde stred mot grensene mine, uten å tro eller være redd for at jeg skulle få en reaksjon. Og da fikk jeg det heller ikke.»

Kyssesyken Hvordan kan «alarmene» gå i vranglås? Et eksempel Poon et al. Neurosci Biobehav Rev 2013; 37: 1-10 Overmier. Scand J Psychol 2002, 43:

KyssesykenSkolearbeid Trening Annet

KyssesykenSkolearbeid Trening Annet

Skolearbeid Trening Annet Utmattelse Alarm! Kroppslige plager

Immunforstyrrelser Betennelse Hormonforstyrrelser Svekket kortisolrespons Autonome forstyrrelser Aktivert sympatikus Svekket parasympatikus Kognitive forstyrrelser Svekkede eksekutive funksjoner Vedvarende kroppslige stressresponser – ‘sustained arousal’ Langvarige infeksjonerDramatiske livshendelser Genetiske faktorerPredisponerende faktorer Utløsende faktorer Personlighet Wyller VB, et al. Behav Brain Funct 2009; 5: 10. En integrert modell for CFS/ME Automatiske ‘feiltolkninger’ Aktivering av nettverk for smerte og utmattelse Behandlings- mulighet?

CFS pasienter, inkludert (n=120) Genetikk Mikrobiologi Hormonfunksjon Autonom funksjon Immunfunksjon Kognisjon Symptomer Fysisk aktivitet Randomisert 1:1 ratio 8 uker behandling Friske kontroller, inkludert (n=68) Genetikk Mikrobiologi Hormonfunksjon Immunfunksjon CFS pasienter, Klonidin-gruppe (n=60) CFS pasienter, Placebo-gruppe (n=60) CFS pasienter Klonidin-gruppe (n=55) Tester som ved baseline CFS pasienter Placebo-gruppe (n=51) Tester som ved baseline Behandlingsstans uke 9 22 uker oppfølging CFS pasienter Klonidine-gruppe (n=54) Tester som ved baseline CFS pasienter Placebo-gruppe (n=49) Tester som ved baseline CFS pasienter, screenet for deltakelse (n=176) 3. Lærdom fra NorCAPITAL- prosjektet

Symptomer og funksjonell kapasitet

Winger et al. BMJ Open 2014; 4: e Smerter ved CFS/ME

Winger et al. BMJ Open 2014; 4: e Smerter ved CFS/ME

Cytokiner i plasma Wyller et al. Brain Behav Immun 2014; doi: /j.bbi [Epub ahead of print] Immunfunksjon

Wyller et al. Brain Behav Immun 2014; doi: /j.bbi [Epub ahead of print]

Ingen forskjell i cytokiner mellom CFS/ME-pasienter og friske kontroller Ingen sammenheng mellom cytokin-nettverk og symptomer på betennelse

Genuttrykk i blod RNA Seq output/HiSeq2500/.fastq Mapping to GRCh38.p2/STAR Alignment/Aligned.Sam Gene ID-based exon counting/FeatureCounts/ Raw count Data Normalization (k range from 1-10)/RUVg/Normalized count Data Differential expression/DESeq2/p-value of Wald-test result Validate Histogram of p-value distribution and PCA

Anderssson. J Exp Med 2012; 209: Rosas-Balinas. J Intern Med 2009; 265: Cole et al PNAS 2015; Nov 23. Cole et al. Psychoneuroendocrinology 2015; 62: Høy sympatisk nerveaktivitet og redusert parasympatisk nerveaktivitet virker proinflammatorisk Sympatisk indusert inflammasjon virker hovedsakelig via β2- signalering og aktivering av CREB-transkripsjon. Parasympatisk dempning av inflammasjon foregår via nikotinerg signalering og hemming av NF-kappaB-transkripsjon Sympatisk aktivering ved ulike former for sosialt stress er ansvarlig for «conserved transcriptional response to adversity» (CTRA), noe som innebærer proinflammatorisk aktivering kombinert med hemmet antistoffproduksjon og svekkelse av virusforsvaret

Nevrobiologi Sulheim et al. Cognitive dysfunction in adolescent chronic fatigue syndrome: a cross-sectional study. Submitted Kognitiv funksjon

Wyller VB, et al. Orthostatic responses in adolescent chronic fatigue syndrome: contributions from expectancies as well as gravity. Biopsychosoc Med 2014; 8: 22. Forventninger og autonome responser

Overrasket Glad Emosjonell Stroop Si hva ansiktsuttrykket viser Overse den tekstlige beskrivelsen Funksjonelle avbildninger av hjernen Wortinger LA, et al. Absences of emotional conflict effect in adolescent chronic fatigue syndrome: an fMRI study. In prep.

Plasma noradrenalin Uke Klonidin-behandling

Serum CRP Uke

Skritt per dag Uke

Oppsummering NorCAPITAL

Klonidin

Skreddersydd kognitiv terapi??

Pasienter (n=200) Genetikk Mikrobiologi Hormoner Autonom nervefunksjon Immunfunksjon Kognitiv funksjon Depresjon/angst Personlighet/livshendelser Symptomer Fysisk aktivitet (skritt/dag) Randomisert 1:1 ratio Friske (n=70) Genetikk Mikrobiologi Hormoner Autonom nervefunksjon Immunfunksjon Kognitiv funksjon Depresjon/angst Personlighet/livshendelser Symptomer Fysisk aktivitet (skritt/dag) Mental trening (10 sesjoner) Kognitiv terapi Musikkterapi Oppfølging fra fastlegen Mental trening (n=25, antatt) Gjentatt undersøkelser fra 6 mnd kontroll Oppfølging fastlegen (n=25, antatt) Gjentatt underesøkelser fra 6 mnd kontroll Pasienter (n=180, antatt) Alle baseline-undersøkelser gjentatt Utmattede pasienter (n=60, antatt) I tillegg fMRI av hjernen Kvalitativt intervju Tverrsnittsdel Intervensjonsdel Prospektiv del Baseline 6 mnd Mental trening (n=20, antatt) Gjentatt undersøkelser fra 6 mnd kontroll Oppfølging fastlegen (n=20, antatt) Gjentatt undersøkelser fra 6 mnd kontroll 9 mnd 21 mnd 4. Veien videre

Takk for oppmerksomheten!