Dannelse av B og T lymfocytter Karl Schenck, Institutt for oral biologi

Dannelse B og T lymfocytter Formålet med B og T lymfocytter er spesifikt å trappe opp immunforsvaret mot mikroorganismer som har klart å bryte de første forsvarsbarrierer og som har klart å etablere seg i kroppen. B og T lymfocytter har antigenreseptorer som må kunne kjenne igjen ”alle” antigener. Disse antigenreseptorer lages på forhånd, uavhengig av tilstedeværelse av antigen. Hvordan skjer dette? Utvikling til B og T lymfocytter er nært knyttet opp mot dannelse av deres antigenreseptorer. I frisk tilstand vil kroppen være tolerant ovenfor seg selv, mat, miljøantigener og normal hud- og slimhinnemikroflora.

Utvikling av B og T lymfocytter Utvikling til modne B og T celler er nært knyttet opp mot dannelse av deres antigenreseptorer. Disse reseptorer (BcR og TcR) har som egenskap at de må kunne kjenne igjen et mylder av antigener, og dermed må cellene generere reseptorer med enorm diversitet. Umoden Modne Aktiverte Stamceller progenitorceller lymfocytter lymfocytter B B B B B Antigen T T T T T Antigen uavhengig fase Antigen avhengig fase

BcR = membranbundet Ig BcR binder til nativt (naturlig) antigen – Fab Lett kjede Tung kjede BcR = membranbundet Ig BcR binder til nativt (naturlig) antigen – kontaktflaten er CDR Fc Complementary determining regions

TcR TcR binder til antigen presentert på MHC I/II på en ”APC” – a eller g kjede b eller d TCR a/b CDR1/2 CDR3 Antigen peptid CDR1 av Va i rosa CDR1 av Vb blå CDR3 grønn TCR griper over peptid og MHC samtidig med sine CDR MHC I TcR binder til antigen presentert på MHC I/II på en ”APC” – kontaktflaten er CDR

Hva er bakgrunnen for denne variabiliteten?

Hver kjede i BcR og TcR er kodet av flere gener. lett kjede variabel del konstant D tung kjede M membran Hver kjede i BcR og TcR er kodet av flere gener. Variable deler av VJ eller VDJ, de konstante domener av C gener. BcR CDR1 CDR2 CDR3 TcR Ig (og TcR) er kodet av mange gener, ikke 1 gen!

V x D x J = 50 x 30 x 6 = 9000 kombinasjoner, 1. Rekombinasjon av multiple gener: VDJ og VJ IgH: V x D x J = 50 x 30 x 6 = 9000 kombinasjoner, IgL: k: V x J = 40 x 5 = 200 l: 30 x 4 = 120 kombinasjoner

2. Tilfeldig kobling av tunge og lette kjeder Ingen preferanse for visse kombinasjoner tunge og lette kjeder. Ut fra mindre enn 200 gener får man 3.106 kombinasjoner.

3. Fleksibilitet og unøyaktigheter i sammenføyning av DNA-bitene under rekombinasjon Når rekombinasjon skjer mellom V-(D)-J vil det kunne oppstå nye sekvenser på to måter: (1) unøyaktig sammenføyning av sekvensene og (2) addering av nukleotider utført av enzymene som er med i rearrangeringsprosessene (s. k. P - eller N- nukleotid addering). Dette fører til at det oppstår sekvenser som ikke er tilstede i stamceller! (PS. Etter at B cellen er aktivert gjennomgår genene for de variable deler somatisk mutasjon som ledd i affinitetsmodningen – omtales senere)

Utvikling av B celler i benmargen

Allelisk eksklusjon og gjentatt reseptorredigering av B celler i benmargen

Utvikling av T celler i thymus Cortex Medulla

Allelisk eksklusjon hos T celler i thymus Hvis b rearrangering blir vellykket på 1 av allelene blir prosessen avstengt på det andre: allelisk eksklusjon. Hvis derimot b rearrangering ikke blir funksjonell får T cellen en ny sjansje til å rekombinere. Allelisk eksklusjon for a kjeden er mindre stringent, og det kan derfor forekomme T celler med 2 TcR på overflaten (ca. 30 % hos mennesket).

B og T celle toleranse Sentral toleranse: delesjon (utradering) av selv-reaktive T og B celler i thymus og benmargen. Perifer toleranse: flere mekanismer, deriblant dannelse av regulatoriske T celler som i periferien hemmer selv-reaktive T celler (og ssl. B celler) og også nedregulerer overdrevne immunreaksjoner (f eks etter infeksjoner).

Sentral toleranse hos B celler: seleksjon (og eventuell gjentatt reseptorredigering) av B celler i benmargen Når mIgM på umodne B celler blir kryssbundet i benmargen er dette tegn til at BcR kjenner igjen kroppsegne antigener. Da stopper cellen opp i sin differensiering. B cellen får en sjansje til å rekombinere på nytt (gjentatt reseptorredigering). Hvis ikke denne prosessen fører fram, går B cellen til grunnen ved apoptose (negativ seleksjon). Omtrent 90 % av B cellene dør før de forlater benmargen.

Sentral toleranse hos T celler: seleksjon av T celler i thymus

Perifer toleranse: regulatoriske T celler