Godkjenning av kliniske studier Ingvild Aaløkken

Regelverket Søknaden til SLV – hva må sendes inn Hva legger vi vekt på i vurderingen? Eksempler Litt tall

Regelverket Direktiv 2001/20/EC er innarbeidet i ”Forskrift om klinisk utprøving av legemidler til mennesker” i Norge 24. September 2003. Direktiv 2005/28/EC Tilhørende retningslinjer (Eudralex Volum 10) http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/homev10.htm ICH/GCP (CPMP/ICH/95) Helsinkideklarasjonen EU-guidelines som tar for seg spesifikke terapiområder (http://www.emea.europa.eu/index/indexh1.htm)

Direktivene- hovedpunkter Harmonisering av klinisk utprøving i Europa Ta vare på forsøkspersonenes rettigheter og deres ve & vel Forsøkspersoner uten samtykkekompetanse Barn som forsøkspersoner GCP & GMP Etikkomitéens plikter Må søke CA (SLV) IMP Rapportering av AE/SAE GCP-inspeksjoner

Forskriften - hovedpunkter Implementerer Direktivet Mer detaljert angående Hva som skal legges ved søknaden SLVs vurdering med frister Pasientinformasjonen Krav til utprøver og sponsor Krav til rapportering Tilsyn (inspeksjoner)

Legemiddeldokumentasjon Før legemidler får markedsføringstillatelse må de gjennom et dokumentasjonsprogram: utprøves på dyr utprøves på friske frivillige mennesker utprøves på pasientgrupper på sykehus og i praksis Alle kliniske utprøvinger av legemidler på mennesker må på forhånd vurderes av Legemiddelverket Legemidlets kvalitet

Kliniske studier - Hva må søkes? Enhver systematisk studie av legemidler i den hensikt å skaffe til veie eller etterprøve kunnskap om legemidlenes effekter eller påvirkning av : fysiologisk funksjon, interaksjon, bivirkninger, opptak og fordeling, metabolisme og utskillelse eller for å studere deres terapeutiske verdi. Forskriften omfatter ikke tilfeller av utprøvende behandling på enkeltpasienter / ikke-intervensjonsstudier

Kliniske faser I - IV Fase I - Human farmakologisk dose-toleranse, farmakokinetikk, interaksjoner Fase II - Terapeutisk eksplorativ korte studier, dosefinnende veldefinerte pasientgrupper ofte surrogat endepunkter Fase III - Terapeutisk bekreftende kontrollerte studier på effekt/sikkerhet – bekrefte dose-respons harde endepunkter - mortalitet/morbiditet Fase IV - Terapeutisk bruk sammenlignende studier på effekt mortalitet/ morbiditet nye endepunkter, farmakoøkonomiske studier

Hvorfor søke Legemiddelverket? Nytte for firmaene/utprøverne(?) Kvalitetssikring av norske studier Alle firmaer/utprøvere må forholde seg til regelverket Internasjonale retningslinjer Lik kvalitet på kliniske utprøvinger

Unødvendig byråkrati å søke SLV? Målet for Legemiddelverkets vurderinger er at utprøvinger som foregår i Norge skal ha: Ivareta forsøkspersonenes sikkerhet Vitenskapelig og etisk standard Klinisk relevans Høy og jevn kvalitet på kliniske utprøvinger

Hva må legges ved søknaden? Dokumentasjon av legemidlet: Kvalitet: Husk placebo. Dersom ny formulering eller styrke ift godkjent - dokumentasjon Preklinikk: Dersom ny substans, lengre behandlingstid enn i tidl studier / evt dersom på barn, eller andre spes grupper Klinikk: Investigator`s Brochure eller SPC Preklinikk: Alltid ved 1. gangs utprøving av nytt virkestoff Dose endring Endring i behandlingstid (lengre) Ny pasientgruppe/indikasjon Viktige endringer Farmasøytisk: Nytt preparat Ny formulering Ny styrke Placebo Ny produsent

Hva må legges ved? Følgebrev Søknadsskjema i xml- og pdf-fil, samt en signert papirversjon Kopi av e-posten med EudraCT-nummeret Protokoll Pasientinformasjon Merkingsforslag (etikett) på norsk Dokumentasjon for utprøvingspreparatet/ene Farmasøytisk-kjemisk dokumentasjon -også for placebo Preklinisk/Non-klinisk dokumentasjon Klinisk dokumentasjon (IB el.l.) Bekreftelse på forsikring Kopi av søknadsskjema til REK - dersom tilgjengelig ønsker vi vurderingen også Kortfattet CV til alle deltagende utprøvere, datert og signert. Protokoll i 1papirversjon og fortrinnsvis også som pdf-fil

EudraCT database Request Security Code Sponsor Web-based form Receive by email - Security Code Request EudraCT Number Sponsor Web-based form Receive by email – EudraCT Number Sponsor will print the email for inclusion to MS CA with CT Application Sponsor can save the email with the EudraCT Number locally, on the sponsor computer system

EudraCT Database 2004-123456-33 2004-2968451-21 FR ES DK IR V1 V2 V1 V1 V2 V1 V2 V2 V3 V3 V3 V3 V1 = original application V2 = amendment 1 V3 = amendment 2

EUDRACT EU-database for alle kliniske studier Indre del bare tilgjengelig for myndigheter Gjøre barnestudier tilgjengelig for allmennheten og unngå for mange studier Sponsor barn Myndigheter

Søknader til Legemiddelverket Søknad valideres Saksbehandlingen starter D-30 3-5 d Sponsor svarer ca d-45 D-60 endelig vurdering For genterapi, somatisk celleterapi og alle legemidler som inneholder genetisk modifiserte organismer (GMOs): Fristen kan forlenges én gang med 30 dager. Evt. ytterligere 90 dager, dersom en gruppe eller en komité må konsulteres. Xenogen celleterapi - ingen maksimal behandlingstid

Preklinisk dokumentasjon Alltid ved 1. gangs utprøving av nytt virkestoff Dose endring Endring i behandlingstid (lengre) Ny pasientgruppe/indikasjon Viktige endringer

Prekliniske dyrestudier skal omhandle Akutt toksisitet Langtidstoksisitet ved gjentatte doseringer Carsinogenisitet Reproduksjonstoksisitet Kartlegge målorgan for toksisitet (Lever,nyre etc) Retningslinjer for lengden på studien og på hvilken art som skal benyttes

Minimum Duration of Repeated Dose Toxicity Studies Rodent Non-rodent Duration of Repeated Dose Toxicity Studies to Support Phase I and II Trials in EU and Phase I, II and III Trials in the US and Japan* Duration of CTs Minimum Duration of Repeated Dose Toxicity Studies Rodent Non-rodent Single Dose 2 Weeks** 2 Weeks Up to 2 Weeks Up to 1 Month 1 Month Up to 3 Months 3 Months Up to 6 Months 6 Months 6 Months*** > 6 Months Chronic*** * In Japan, if there are no Phase II clinical trials of equivalent duration to the planned Phase III trials, conduct of longer duration toxicity studies is recommended as given in Table 2. ** In the US, as an alternative to 2 week studies, single dose toxicity studies with extended examinations can support single-dose human trials (4). *** See (11). Data from 6 months of administration in non-rodents should be available before the initiation of clinical trials longer than 3 months. Alternatively, if applicable, data from a 9 month non-rodent study should be available before the treatment duration exceeds that which is supported by the available toxicity studies. *** See (11). Data from 6 months of administration in non-rodents should be available before the initiation of clinical trials longer than 3 months. Alternatively, if applicable, data from a 9 month non-rodent study should be available before the treatment duration exceeds that which is supported by the available toxicity studies.

Minimum Duration of Repeated Dose Toxicity Studies Rodent Non-rodent Duration of Repeated Dose Toxicity Studies to Support Phase III Trials in the EU and Marketing in all Regions* Duration of CTs Minimum Duration of Repeated Dose Toxicity Studies Rodent Non-rodent Up to 2 Weeks 1 Month Up to 1 Month 3 Month Up to 3 Months 6 Months 3 Months > 3 Months Chronic*** The above Table also reflects the Marketing recommendations in the 3 Regions except that a chronic non-rodent study is recommended for clinical use > 1 month. ** See (11).

Dokumentasjon av kvalitet Nytt preparat Ny formulering Ny styrke Placebo Ny produsent

Dokumentasjon av kvalitet Krav til produksjon og kvalitetssikring av legemidler til klinisk utprøving (GMP-direktiv 2003/94/EØS og Annex 13) Batchanalyser Holdbarhetsstudier Tilvirkertillatelse GMP-sertifisering Karakteriserin, forurensing, sterilitet, virus, GMP Resultater, speifikasjoner, assay, forurensninger utsteder det selv, eller sertifikat utgitt av en annen myndighet/sertifiseringsorgan.

Klinisk dokumentasjon Protokoll Oppsummering av alle studier på mennesker (IB) Pasientinformasjon I tillegg vil vi ha tilsendt for vurdering: Etikett/merkingsforslag Evt. unntak om bruk av apotek CV for hovedutprøver Tidligere kliniske studier - Investigators Brochure (IB) Protokoll Etikett Pasientinformasjon Kvittering på betalt avgift Søknad om å ikke bruke apotek CV

Protokollen – klinisk vurdering Kommer aktuelle studie på riktig tid i forhold til utvikling av legemidlet ? Riktig dosevalg? Lengde på studien? Pasientgruppe? Er den valgte studiepopulasjon relevant? Er det adekvat kontrollgruppe: placebo/ sammenlikningspreparat? Er tidligere studier avslutter ? Små < store studier, lav dose< høy dose, kort tid < lang tid gravide, ammende, barn – godt grunnlag fra voksne og ikke gravide pasientgruppe så lik målgruppen som mulig. Resultatene er overførbare. For snevert - vanskelig med rekrutering sikkert å følge for pasientene? Doseringen godt dokumentert. Samtidig behandling? Behandlingstid randomisering, blinding,avblinding compliance/dropouts behandlingseffekt, variabilitet av data, sannsynligheter for feil,

Klinisk vurdering - protokollen Hypotesen: Gir studien svar? Formål Effekt-kriterier Design Inklusjons-/eksklusjonskriterier Endepunkter Sikkerhet (Rapportering) Statistikk (Utvalgsstørrelse, analysemtoder ) subgruppeanalyser, sekundære endepunkter statistisk analysemetode. ITT/PP?

Hang in there …..…

Pasientinformasjon/informert samtykket Formålet med studien Beskrivelse av behandlingen Bivirkninger Skriftlig samtykke fra pasienten Bekreftelse fra den som har ledet informasjonsprosessen Forsikring Innsyn i journal fra myndigheter Rett til å trekke seg – ikke trekke data som er samlet inn

Bivirkningsrapportering Elektronisk rapportering av Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions (SUSARs) til Statens legemiddelverk Sponsor har meldeplikt til Legemiddelverket for alle mistenkte bivirkninger som er dødelige eller livstruende og som er uventede, eller som er alvorlige og uventede 

Bivirkningsrapportering 2 Vi ønsker kun å motta melding om SUSAR oppstått i Norge Vi bruker EMEAs EudraVigilance Web-løsning Sponsorer må gå på kurs hos EMEA for å kunne bruke denne løsningen

Sikkerhetsrapporter Halvårlig sikkerhetsrapportering til REKene med line-listings og kopi til legemiddelverket Årlig sikkerhetsrapport med line-listings (Annual Safety Report, ASR) på legemiddel/virkestoff sendes legemiddelverket og REK Disse rapportene skal omhandle oppdatert sikkerhetsinformasjon for hele studien/substansen fra alle landene hvor studien er aktiv. I tillegg skal vårt norske årsrapportskjema vedlegges for hver enkelt aktive studie Sluttrapport

Eksempel 1 Nytt legemiddel - Dyrestudier i 5 uker En lengre studie i rotter pågående Lengde på behandling i foreslått studie: totalt 80 uker – interimanalyse etter 12 uker Alle over på høyeste dose i ”venteperioden”

Amendments – endringer av studien Vesentlige endringer Hva er en vesentlig endring? Må jeg vente på svar? Saksbehandlingstid?

Statistikk

Fordeling på faser 1997-2007

Meldte studier i EudraCT (1.05.04 –15.05.07) Land Studier Kommersielle Akademiske Norge 467 123 137 (29%) Sverige 1074 845 224 (21%) Danmark 695 480 213 (31%) Finland 617 492 126 (20%) England 2942 2197 727 (25%) Spania 1273 1019 240 (19%) Tyskland 2373 2027 437 (18%) Frankrike 1137 982 151 (13%) Italia 1066 780 279 (26%) Czecho 802 749 45 (6%) Slovakia 277 266 10 (4%)

Hva jobber vi med videre.. Kommunikasjon/informasjon med sponsor/utprøvere og andre Forbedre kontakten med de kliniske miljøer Følge opp studiene/preparatene enda bedre (EudraCT, EudraVigilance) Legemiddelverkets nettsider

Forkortelser AE – Adverse Event ADR – Adverse Drug Reaction (bivirkning) CA - Competent Authrority CT - Clinical Trial GCP - Good Clinical Practice GMP – Good Manufacturing Practice IB – Investigator’s brouchure MS - Member State IMP – Investigational Medicinal Product REK - Regional komité for medisinsk og helsefaglig forskningstikk SAE – Serious Adverse Event SUSAR - Suspected Unexpected Adverse Drug Reaction