Diabetes nefropati og kronisk nyresvikt Monica Christiansen Nyrelege Stord Sjukehus, Helse Fonna Møteplassen 22.03.17

Diabetes nefropati Definisjon: Tilstedeværelse av proteinuri, makroalbuminuri, dvs Albumin >300mg/dag eller >30mg/mmol kreatinin i tilfeldig prøve. I Norge er det hvert år 70-80 pasienter med diabetes som får endestadie nyresvikt

Diabetes nefropati, kliniske manifestasjoner Albuminuria: Mikroalbuminuri: 30-300mg/dag 30-300mg/mmol kreatinin i tilfeldig prøve Makroalbuminuri: > 300mg/dag eller >300mg/mmol kreatinin i tilfeldig prøve Hematuri: kan skyldes annen nyresykdom (IgA, membranøs nefropati etc), studie fra Japan 17% med alvorlig diabetes nefropati hadde også mikroskopisk hematuri.

Diabetes nefropati, epidemologi Type I diabetes - Bedre studert, kjent debut. - 20-30% har mikroalbuminuri etter 15 år, kan gå i regress med bedre glykemisk kontroll og blodtrykk(ACE-hemmer/AII- blokkere). -Ingen proteinuri etter 20-25 år → 1% risk per år for å utvikle nyresykdom ( også tenke annen etiologi)

Epidemologi Type II diabetes Sen debut og kortere eksponering av diabetes Risiko avhengig av rase, Pima Indians 15% ESRD etter 20 år. Samme risiko for ESRD i Type I og Type II diabetes Diabetes→proteinuri→ ESRD

Epidemologi United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Effekt av forskjellige behandlingsregimer (diett, orale antidiabetika, insulin, antihypertensiva, varierende blodtrykksmål) på glykemisk kontroll og komplikasjoner av diabetes (inkl nyresvikt) hos nylig diagnostiserte pasienter med type II. Ved forhøyet kreatinin på over 175umol/l → behov for nyreerstattende behandling etter gjennomsnittlig kun 2.5år.

Patologi Forandringer i nyre: 4 histologiske endringer: Mesangiell ekspansjon Fortykkelse av den glomerulære basalmembranen Podocytt skade Glomerulær sklerose. Klasse I-IV

Normalt nyrevev Diabetes nefropati

Patogenese Glomerulær hyperfiltrasjon Hyperglykemi og AGEs (advanced glycation end products) Cytokiner og profibrotiske elementer. Nephrin Defekt podocytt-spesifik insulin signalisering

Risikofaktorer for utvikling av diabetes nefropati Genetiske og rase: afrikanere 3-6 ganger økt risiko sammenliknet med caucasians, mexicoamerikanere og Pima Indians. Alder Blodtrykk GFR (hyperfiltrasjon) Glykemisk kontroll Fedme Røyking P-piller?

Relasjon mellom diabetes nefropati og retinopati Type I diabetes: Pasienter med nefropati har så å si alltid tegn til diabetes mikrovaskulær sykdom, som retinopati eller nevropati Retinopati typisk kommer før nefropatien. Type II diabetes: Mindre forutsigbar ved type II Studie med 35 pasienter med diabetes og proteinuri >300mg/dag: 27 (77%) hadde diabetes nefropati på biopsi 15 (56%) hadde retinopati 8 hadde verken diabetes nefropati eller ikke retinopati

Ikke-diabetes relatert nyresykdom Underdiagnostisert Porcin insulin utløsende antigen→ membranøs nefropati (rapport m 7 pasienter) Når tenke ikke diabetes relatert nyresykdom? Ved type I og proteinuri etter mindre enn 5 år fra debut Ved type I når fravær av diabetes retinopati eller nevropati. Akutt debut Aktivt urinsediment ( røde blodlegemer og cellesylindre) Signifikant reduksjon av GFR ved oppstart av ACE-hemmer/AII blokker.

Behandling av diabetes nefropati

God glykemisk kontroll Kan delvis reversere glomerulær hypetrofi og hyperfiltrasjon Kan utsette utvikling av albuminuri og utvikling av diabetes nefropati Kan stabilisere eller minske protein utskillelse, men dette kan ta inn til to år etter at man har oppnådd god glykemisk kontroll. Gjør at GFR kan holde seg stabil.

Type I diabetes, ACE-hemmer, 409 pasienter, Type I diabetes, proteinuri og kreatinin <220umol/l ( Hebert et al, 1994) Captopril eller placebo Follow up 4 år

Type II diabetes Mindre informasjon om effekt av antihypertensiv terapi med ACE- hemmere mtp nefropati. Mer tilgjengelig data om AII blokker. United Kingdom Prospective Diabetes study 10mmHg reduksjon i systolisk trykk assos med 12% risk reduksjon i diabetes komplikasjoner

Ibesartan Diabetic Nephropathy trial (IDNT) risk of the primary end point (doubling of the baseline serum creatinine, development of end-stage renal disease, or death from any cause, N Engl J Med 2001

RENAAL trial 1513 pasienter med type II diabetes og nefropati (kreatinin 168 i snitt), randomisert til Losartan eller placebo. Mean follow up 3.4 år Losartan reduserte dobling av kreatinin med 25% reduserte endestadie nyresvikt med 28% Disse forskjellene var ikke assos med forskjeller i blodtrykk.

ACE-hemmer/AII-blokker Ved Type 1-diabetes og mikroalbuminuri, uten samtidig hypertensjon, anbefales behandling med ACE-hemmer/AII blokker når U-AKR er over 3mg/mmol i gjentatte prøve. Adekvat dosering av ACE-hemmer/AII blokker verifiseres ved at U-AKR reduseres. Reduksjon av albuminutskillelse krever ofte høyere medikamentdoser enn det man trenger for å få ned BT.

Begrensninger ved ACE-hemmer/AII blokkere Ved behandlingsstart og doseendring kan filtrasjonstrykket i nyrene falle, og kreatinin kan stige noe, spesielt hos eldre i løpet av få dager. Kreatinin stigning > 30% innebærer at behandlingen må revurderes/seponeres . Problemer med hyperkalemi Høyt saltinntak reduserer effekten av ACE-hemmere/AII antagonister, både på blodtrykket og albumin utskillelse.

Nyrenes autoregulering

Autoregulering Afferente arteriole, VASODILATASJON Prostaglandiner Kininer Atrial Natriuretisk Peptid (ANP) Efferente arteriole, VASOKONSTRIKSJON Sympatoadrenal systemet Renin-Angiotensin-Aldosteron systemet Antidiuretisk hormon (ADH)

Mål for blodtrykksbehandlingen Ved diabetes uten komplikasjoner < 140/85mmHg Ved nefropati tilstrebe BT <130mmHg

Sviktende nyrefunksjon (GFR<60ml/min/1.73m2) Vurdere nyrespesifikk tilleggsbehandling: Sekundær hyperparathyroidisme (mangel på aktivt vitamin D med påfølgende benskjørhet og kalsifisering av kar) PTH x 3 over normal, starte aktivt D-vitamin. Anemi, erytropeitin dersom Hb er under 10g/dl, mål 10-12g/dl (ved diabetes kan forekomme fra GFR 45). Behandling ved GFR<35 bør skje i nært samarbeid med nefrolog (måle syrebasestatus, fosfatbindere etc...)

Når henvise til spesialisthelsetjenesten? Vedvarende u-AKR>30mg/mmol. Henvises til nefrolog ved uttalt proteinuri (U-AKR>70 mg/mmol, tilsvarende >1g protein/døgn), etter at adekvat blodtrykksbehandling (inklusive ACE-hemmer og AII antagonsist) er forsøkt eller vurdert). Uavhengig av diabetes type, bør yngre pasienter henvises til indremedisiner/nefrolog når beregnet GFR er < 60ml/min/1.73m2 Henvise til nefrolog ved utilfredstillende blodtrykkskontroll med tre antihypertensiva inklusivt et diuretikum Vedvarende hyperkalemi på 5.5 Helsedirektoratet , Nasjonale faglige retningslinjer 2011

Oppsummering Diabetes nefropati Albuminkreatinin ratio > 30mg/mmol kreatinin Potensielt reversible endringer i nyre ved God glykemisk kontroll God blodtrykkskontroll (ACE-hemmer/AII blokker) Henvise endokrinolog/nyrelege ut fra diabetesveilederen