1 Genetisk testing Termin IC Frank Skorpen Institutt for laboratoriemedisin, barne- og kvinnesykdommer NTNU

2

3 Genetisk testing Formålet med genetisk testing er: –finne den genetiske årsaken til tilstanden –utelukke en bestemt genetisk defekt Genetisk testing vil i en rekke tilfeller være nødvendig for å stille en presis diagnose, og for å kunne foreta en best mulig behandling av pasienten

4 Ulike typer gentester Syke personer kan genteste seg for å få undersøkt om sykdommen de har, skyldes genetiske faktorer. På denne måten kan de få en diagnose og få behandling deretter, dersom det finnes, og få vite om risikoen for å føre sykdommen videre. Testing av syke personer – diagnostiske tester

5 Siden gentester gir samme svar uavhengig av når i livet man tar dem, kan også friske personer teste seg for å få informasjon om risiko for sykdom. Her har man ulike typer tester: Presymptomatiske tester: Tester som påviser om vedkommende har en bestemt genvariant som helt sikkert vil gi sykdom. Prediktive tester: Tester som viser om man har en bestemt genvariant som gjør at en sykdom med større sannsynlighet kan, men ikke nødvendigvis vil, inntreffe. Bærerdiagnostiske tester: Tester som påviser om man er bærer av arvelige sykdommer som kun viser seg i senere generasjoner. Testing av friske personer Ulike typer gentester

6 Gentesting er regulert i bioteknologiloven § 5. I loven, §5-1, er genetiske undersøkelser definert som: “alle typer analyser av menneskets arvestoff, både på nukleinsyre- (DNA/RNA) og kromosomnivå, av genprodukter og deres funksjon, eller organundersøkelser, som har til hensikt å gi informasjon om menneskets arveegenskaper”.

7 Gentesting av friske personer er strengt lovregulert. De sykdommene man ønsker å genteste friske personer for må godkjennes. Institusjonene som skal utføre gentestingen, må også godkjennes. Friske personer som ønsker å teste seg, skal ha genetisk veiledning om hva testingen innebærer og de må gi skriftlig samtykke til testingen. Gentesting av barn skal normalt utsettes til de er fylt 16 år og selv kan bestemme, med mindre testingen gjør at man kan starte forebyggende behandling.

8 Opplysningene fra gentester skal ikke brukes utenfor helsevesenet. Det er forbudt for andre å spørre om en person har tatt en gentest, motta opplysninger fra en slik gentest og å oppbevare eller bruke slike opplysninger. Kun dersom formålet er å stille en diagnose til en pasient slik at pasienten eventuelt kan få behandling, kan helsepersonell be om slik informasjon.

9 Gentester kan ha betydning for andre familiemedlemmer. Det er den som har testet seg som avgjør om familien skal informeres om testresultatet. Vedkommende kan få hjelp av helsepersonell til å gjøre dette dersom han/hun ønsker det. Legen kan ikke på eget initiativ informere familien. Kun dersom vedkommende ikke kan informere (fordi denne er uten bevissthet eller er død), kan helsepersonell på eget initiativ oppsøke familien, og da er det flere kriterier som må være oppfylt for at de skal kunne gjøre det (se bioteknologilovens § 5-9).

10

11

12 Eksempler på metoder

13 Noen eksempler hvor genetisk testing kan være aktuelt

14 Kreft Arvelig bryst- og eggstokkreft –Bryst- og eggstokkreft er sammen med tykktarm/livmorkreft tallmessig hyppigst blant de arvelige kreftformene. Vi antar her at 5 % av alle tilfeller er arvelig og skyldes feil i et enkelt gen. –Det som karakteriserer slekter med arvelig brystkreft og eggstokkreft er at flere kvinner i nær familie utvikler disse kreftformene, og/eller at de som er syke, utvikler kreft i ung alder, gjerne i års alderen. Dersom en har mistanke om arvelig brystkreft og eggstokkreft i familien, kan en få genetisk utredning og veiledning, og eventuelt helsetiltak. –Kandidatgener: BRCA1 og BRCA2

15 Kreft Arvelig tykktarmskreft –Det finnes to typer tykktarmskreft som nedarves i familier, polypose (FAP) og hereditær nonpolypose colorectalcancer, (HNPCC). –Ved polypose stilles diagnosen ved funn av hundre- til tusentalls polypper i tarmslimhinnen. Ved HNPCC er det ikke påfallende mange polypper i tarmen, og nøyaktig diagnose kan stilles ved påvisning av genfeil i såkalte "mismatch repair"-gener og enklere genanalyse i svulstvev. –Det er minst fem ulike gener hvor mutasjoner gir arvelig tykktarmskreft av typen HNPCC

16 Legemidler - CYP-enzymer Cytokrom P450-enzymene CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4 i leveren har en sentral rolle i den innledende omsetningen av mange legemidler. Det er stor variasjon med hensyn på hvilke(t) av disse enzymene som er viktigst for et gitt medikament. CYP2D6: genetiske og enzymologiske aspekter CYP2D6 (debrisokin-4-hydroksylase) er involvert i metabolismen av et stort antall ulike medikamenter, inklusive mange antidepressiva, antipsykotika, antiarytmika og betablokkere, samt kodein. I vår befolkning er omtrent 7 % langsomme legemiddel- omsettere ("poor metabolizers", PM), ca 90 % raske omsettere (EM), og ca 3 % ultraraske omsettere (UM)

17 Fosterdiagnostikk Ved øket risiko for genetisk sykdom hos fosteret kan man i noen tilfeller tilby fosterdiagnostikk. –Kromosomanalyse (cytogenetisk undersøkelse) –Gentester Risikovurdering for trisomi 13, 18 og 21 basert på resultatet av ultralydundersøkelse og en blodprøve. Preimplantasjonsdiagnostikk Ved ”prøverørsbefruktning”. Genetiske undersøkelser av befruktede egg før de settes inn (implanteres) i livmoren.

18 Genetisk screening Sykdommen må være alvorlig og forekomme med en viss hyppighet Testen må være akseptabel for befolkningen, enkel å utføre og sikker Ressurser for diagnose og behandling må være tilgjengelig

19 Screening i Norge Fenylketouri (Føllings sykdom; 8-10/ nyfødte pr år) Medfødt hypothyrose (ca 30/ nyfødte pr år) I begge tilfeller er det snakk om biokjemisk screening Fordi det hos en rekke sykdommer forekommer et stort spekter av mutasjoner kan biokjemisk screening være mer effektiv enn en DNA-diagnostikk I neste omgang kan det da være nødvendig med DNA-test av affiserte individer for å kunne foreskrive en korrekt behandling

20 Fenylketouri (Føllings sykdom) Rammer 4-5 av nyfødte årlig Ble beskrevet av Asbjørn Følling i 1934 Mangler evne til å omdanne fenylalanin til tyrosin. Ubehandlet fører den til alvorlig psykisk utviklingshemning Alvorlighetsgraden avhenger av mutasjon og noen former krever svært streng diett

21 Medfødt hypothyrose Rammer 15 av nyfødte årlig Mangler hormonet thyroxin som er nødvendig for vekst og utvikling og for dannelsen av sentralnervesystemet Medfødt hypothyrose kan bland annet gi mangelfull motorisk utvikling, språkproblemer, lese- og skrivevansker, mm