FOSTERETS VEKST OG METABOLISME -NOEN SENTRALE TREKK -Denne forelesningen gies normalt av Rigmor Austgulen.. -Jeg er stand-in

læremiddelbanken Både Rigmors og min versjon ligger i læremiddelbanken

VEKST HOS FOSTER INNEBÆRER DIFFERENSIERING OG ENDRING AV CELLER MED EN RELATIVT UMODEN (GENERELL, IKKE-SPESIALISERT) FENOTYPE TIL SPESIALISERTE CELLER MED DEFINERTE FUNKSJONER

FØRSTE TRIMESTER: økning i antall celler ANDRE TRIMESTER: både økning i celleantall og - størrelse TREDJE TRIMESTER: økning i cellestørrelse, celledeling

PRENATAL VEKST BESTEMMES I EN INTERAKSJON MELLOM MATERNELLE, PLACENTÆRE OG FØTALE FAKTORER TILFØRSEL AV NÆRINGSSTOFFER ENDOKRINE FORHOLD PARAKRINE FORHOLD

Lang U et al., 2003 Fetal body and placental weight

Placenta vekst

FAKTORER UTENFOR FOSTERET SOM ER ASSOSIERT MED NEDSATT VEKST MILJØFAKTORER  store høyder  toksiske stoffer SOSIO-ØKONOMISKE FAKTORER  underernæring  lav alder hos mor (<16år)  stoffmisbruk, alkohol, nikotin MATERNELLE FAKTORER  akutt eller kronisk hypertension  kronisk sykdom/infeksjon  anemi  hjertesykdom m/cyanose  malign sykdom  abnorm uterus SVANGERSKAPSRELATERT  pre-eklampsi  blødning I svangerskapet PATOLOGI I PLACENTA  redusert blodtilførsel  redusert overflate mellom  maternelt og føtalt vev  hematomer  infarkter  placenta previa  andre misdannelser i placenta

Normal placentautvikling. Bilde A (9 uker), Bilde B(21 uker), med med store og små villi, vaskularisering. C (term): Små villi, rik vaskularisering. Normal placentautvikling. Bilde A (9 uker), Bilde B(21 uker), med med store og små villi, vaskularisering. C (term): Små villi, rik vaskularisering.

PLACENTA  AVGJØRENDE FOR TILFØRSEL AV O 2 OG NÆRINGSSTOFFER  FJERNER AVFALLS - STOFFER

FAKTORER MED INNFLYTELSE PÅ PLACENTAS TRANSPORTKAPASITET * konsentrasjon * blodstrøm * barrierer (overflate, tykkelse, porestørrelse) * aktiviteten til transportører (placental transporters)

Placental barrier

Lang U et al, 2003 Average uterine Blood flow vs. Foetal weight

O2O2 Glukose Aminosyrer Calcium LD-Lipoprot Jern IgG MORPlacentaFOSTER Diffusjon Aktiv transport Endocytose PLACENTA – FYSIOLOGI

FØTALT HEMOGLOBIN HAR HØYERE AFFINITET FOR O 2 ENN HEMOGLOBIN HOS VOKSNE

GASSUTVEKSLING I PLACENTA SKJER MED PASSIV DIFFUSJON  uterin tilførsel umbilikal flow  Hb’s affinitet for O 2, både på maternell og føtal side  størrelse på areal for utveksling mellom mor og foster VIKTIGSTE BESTEMMENDE FAKTORER BLIR:

GLUCOSE OPPTAK AV GLUKOSE I PLACENTA OG TRANSPORT TIL FOSTERET SKJER VED UNDERSTØTTET (FACILITERT) DIFFUSJON GLUKOSEGRADIENTEN PÅ TVERS AV PLACENTA BLIR VIKTIGSTE REGULATOR, MENS PERFUSJONEN SPILLER LITEN ROLLE SPESIELLE TRANSPORT-PROTEINER GLUT1 GLUT3

GLUKOSE TILFØRSEL AV GLUKOSE TIL FOSTERET KAN REGULERES MED GLUT1, DERSOM DER ER EN TILSTREKKELIG GLUKOSEGRADIENT TIL STEDE GLUT1 FOSTER MOR

FOSTERETS HÅNDTERING AV GLUKOSETILFØRSEL:  glukolyse-enzymer er tilstede. Glukolysehastigheten styres vesentlig av hexokinase (hos voksne av fosfofruktokinase)  glukoneogenese-enzymer mangler  i ukene før fødselen bygger foster opp glukogenlagre avhengig av jevn glukosetilførsel fra mor

REFLEKSJONER OMKRING GLUKOSE- METABOLISMEN HOS  nyfødte som fødes for tidlig  nyfødte hvis mødre har diabetes mellitus

AMINOSYRER De fleste aminosyrer konsentreres opp i trofoblastens cytoplasma ved hjelp av aktive og energi-avhengige transportproteiner lokalisert på den mikrovilløse siden (mot mor) MATERNELT BLOD mikrovilløs side SYNCYTIOTROFOBLAST FØTALT BLOD basalmembran

FOSTERETS PROTEIN-METABOLISME  fosterets organisme preget av vesentlig anabole prosesser. Stor proteinsyntese, stimuleres av høyt aminosyrenivå  placenta har enzymer som kan metabolisere aminosyrer i forskjellige retninger (glukoneogenese, glykogen-syntese, protein syntese, oksydering av aminosyrer og amoniagenese)  interaksjon mellom placenta og føtal lever. Utgjør tilsammen en pool for føtal aminosyre- og proteinmetabolisme

LIPIDER  FRIE FETTSYRER PASSERER LETT PLACENTA  OVERFØRES VED HJELP AV SPESIFIKKE TRANSPORTPROTEINER – ELLER ETTER MODIFIKASJONER (DESATURATION, ELONGATION, PARTIAL OXIDATION)  KONSENTRASJONEN AV FRIE FETTSYRER I MORS BLOD HAR BETYDNING FOSTERETS TILBUD AV LIPIDER BESTEMMES BÅDE AV MORS INNTAK/ OMSETNING OG PLACENTAS METABOLISME FOSTERETS TILBUD AV LIPIDER BESTEMMES BÅDE AV MORS INNTAK/ OMSETNING OG PLACENTAS METABOLISME

FOSTERET OG LIPIDER  opptak av lipider i føtalt vev er svært høyt  kolesterol passerer placenta, fosfolipider og lipoproteiner passerer IKKE  opptak av essensielle fettsyrer er spesielt viktig i siste trimester.  N-3 fettsyrer (ALA (  -linolensyre), EPA (eikosaheksaensyre), DHA (dokosahexaensyre)) er viktige for dannelse av synsbark/retina og dermed for synsutviklingen. F OR TIDLIG FØDTE BARN FÅR TILSKUDD AV ESSENSIELLE FETTSYRER F OR TIDLIG FØDTE BARN FÅR TILSKUDD AV ESSENSIELLE FETTSYRER

FOSTERET TRENGER ESSENSIELLE FETTSYRER OG DERES DERIVATER FOR Å DANNE STRUKTURELLE KOMPONENTER I MEMBRANER, SPESIELT I SENTRALNERVESYSTEMET FOSTERET TRENGER ESSENSIELLE FETTSYRER OG DERES DERIVATER FOR Å DANNE STRUKTURELLE KOMPONENTER I MEMBRANER, SPESIELT I SENTRALNERVESYSTEMET

IUGR har nedsatt konsentrasjon av aminosyrer - og AA transport er ikke blodstrømsavhengig

OVERGANG TIL LIVET PÅ EGEN HÅND… ETTER FØDSELEN MÅ FOSTERET SELV UTFØRE MANGE BIOKJEMISKE FUNKSJONER SOM UNDER FOSTERSTADIET VAR IVARETATT AV MOR OG/ELLER PLACENTA FØDSELEN ER EN DRAMATISK BIOKJEMISK HENDELSE -

ENDRINGER ASSOSIERT MED FØDSEL  OKSYGENOPPTAK VIA LUNGENE  ENDRING AV KARBOHYDRATSTOFFSKIFTET  GLUKONEOGENESE

 pyruvat karboksylase  PEP karboksykinase  glykose fosfatase GLUKOSE-TILBUDET TIL DET NYFØDTE BARNET SIKRES ALTSÅ BÅDE VED ØKT GLYKOGEN-NEDBRYTNING OG ØKT GLUKONEOGENESE FRA GLYKOGENE AMINOSYRER FLERE LEVERSPESIFIKKE TRANSAMINASER OG ENZYMER I GLUKONEOGENESEN AKTIVERES LIKE ETTER FØDSEL

DIABETES oppregulering av System A oppregulering av leucine oppregulering av glucose transport oppregulering av lipoprotein lipase Er placenta en ”nutrient sensor”. Matching fetal growth to available supply?

A natural wonder Monarch Butterfly

Development of a butterfly Do they change their DNA in between different developmental stages? Of cause not, but different parts of the DNA will be transcribed at different developmental stages –Different RNAs Regulatory RNA RNA that can be translated to proteins Metylation (acetylation) of DNA (or histones) is involved in the regulation of gene expression

Control of expression and protein synthesis

Activators/repressors Molecules that bind to a specific DNA-sequence in the promotor region of a gene and increases/decreases the likelihood that the gene is transcribed i.e. steroid hormone receptors Molecules that bind to a specific DNA-sequence in the promotor region of a gene and increases/decreases the likelihood that the gene is transcribed i.e. steroid hormone receptors

Histones may also be methylated/acetylated: Methylated Histones gives tightly packed chromatin

Methylation – demethylation to regulate gene expression during development

Can DNA methylation be exogenously modified? DNA methylation is dependent on the intracellular availability of methyl groups CH 3 - –”methyl donors” –Methyl donors in the diet will increase the likelihood of DNA methylation to occur

Our chemical environment may change gene expression pattern The Agouti gene regulates the fur color in some mice DNA methylation may silence the gene Feeding pregnant rats chemicals that act as methyl- donors will modulate the colour of the fur This modulation will persist in the next generations !! The Agouti gene regulates the fur color in some mice DNA methylation may silence the gene Feeding pregnant rats chemicals that act as methyl- donors will modulate the colour of the fur This modulation will persist in the next generations !!

Folate increases the likelihood of correct methylation in promotor regions for some miRNA miRNA modulates translation of mRNA

Hongerwinter

The Dutch famine Children exposed in utero

The Dutch famine Children exposed in utero – 60 years later

Hongerwinter What happened to the children born from persons exposed in utero?

The Dutch famine Children of the ones exposed in utero *Other : a range of adverse conditions Characteristics of the children of the ones exposed to famine in utero

The Dutch famine Children of the ones exposed in utero

Same uterine exposure – different effect Testis: no germ cells present Ovary: oocytes in meiotic arrest