Legemidler som påvirker blodkoagulasjonen Forelesning FRM1210 Uke 34 2006

Generell oversikt Det er generelt tre hovedstrategier for å regulere blodkoagulasjonen: Hemostasemekanismer Blodplatene Det fibrinolytiske system

Dannelsen av en blodpropp

Generell oversikt Del I: Koagulasjonssystemet: hemmer dannelsen av fibrin fra fibrinogen HEPARIN (Antitrombin aktivator) DALTHEPARIN (Antitrombin aktivator, ”fraksjonert heparin”) FONDAPARINUX (Syntetisk antitrombin aktivator) WARFARIN (Vitamin K1-antagonist) LEPIRUDIN (Rekombinant trombinhemmer, protein)

Generell oversikt Del II: Blodplatene: hemmer klebing av blodplater ACETYLSALISYLSYRE KLOPIDOGREL (ADP-reseptorantagonist, irreversibel) ABCIXIMAB (Monoklonalt antistoff, hemmer adhesjonsmolekyler)

Generell oversikt Del III: Det fibrinolytiske system : virker oppløsende på blodpropp STREPTOKINASE (Indirekte vevsplasminogenaktivator) RETEPLASE (Rekombinant vevsplasminogenaktivator) TRANEXAMSYRE (Plasminogenaktivatorhemmer)

Del I: Blodkoagulasjonen Blodplater adhererer til et aktivert sted I hjerte-karsystemet (f.eks. et skadested/atherosklerose) Koagulerende blod: løselig fibrinogen omdannes til uløselig fibrin som sammen med blodplater danner et uløselig lag eller “clot” Dette er en komplisert flertrinnsprosess Fibrinogen (løselig protein) Vitamin K1 Heparin Fibrin (uløselig protein) Tranexamsyre Warfarin Plasmin Plasminogen (løselige nedbrytningsprodukter protein)

-D-glukose (Glc) C6(H2O)6 Karbohydrater En glykosidbinding   -D-glukose (Glc) C6(H2O)6

Heparin Heparin* (HeparinTM ; hepar = lever [gresk]) er en kroppsegen substans som finnes i lungene, leveren og : arterieveggene. Utvinnes kommersielt fra lunger og lever fra storfe. Heparin er et polysakkarid med molvekt 17000 - 20000. Strukturen er ikke fullstendig oppklart, men det er vist at et repeterende strukturelement forekomme i større deler av molekylet (Roth og Fenner, 1988d):

GlcNAc-(1 4) GlcA-(1 4) GlcNAc-(1 4) IdoA-(1 4) GlcNAc-(1 4) Heparin - struktur Aktivt bindingssete på heparin til thrombin GlcNAc-(1 4) GlcA-(1 4) GlcNAc-(1 4) IdoA-(1 4) GlcNAc-(1 4) Magenta: Bindingssteder til thrombin 2-Amino-2-deoksy-D-glukose (= D-glukosamin) og L-iduronsyre ~ 5-epi-D-glukuronsyre) inngår som byggesteiner i denne enheten. D-Glukuronsyre er en annen byggestein i heparin Amino- og hydroksylgrupper i disse sukkerne er amidbundet eller forestret med svovelsyre. Disse gruppene er meget sure og heparin er negativt ladet ved fysiologisk pH. Heparin er syrelabilt og ødelegges raskt i mavesekken ved oralt adm. Heparin må derfor injiseres, og det er vanligvis natriumsaltet som benyttes.

Heparin og blod-koagulasjonskaskaden XII XIIa XI XIa IX IXa VIII VIIIa + X Xa TF Blood vessel damage VIIa VII II IIa (Thrombin) Fibrinogen Fibrin Intrinsic system Extrinsic system AT = Antithrombin Heparin ATIII + ATIII-Heparin

Heparin og koagulasjon Deaktivering av thrombin ved heparin-antitrombin(III)-kompleks: Thrombin or Xa Heparin Thrombin or Xa - + Arg Lys Antitrombin-heparin - høy trombin-bindende aktivitet ATIII- Heparin Arg Lys Antithrombin (AT III) Antitrombin - lav trombin-bindende aktivitet

Heparin interaksjon med ATIII Struktur av heparin pentasakkarid Konformasjon av heparin pentasakkarid i complekset med ATIII

Fondaparinux - struktur Fondaparinux kan sees på det renfremstilte aktive domenet i heparin IKKE PUGG DETTE: SYSTEMATISK NAVN Methyl-O-2-deoxy­6-O-sulfo-2-(sulfoamino)-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-O-β-D­glucopyranuronosyl-(1→4)-O-2-deoxy-3,6-di-O-sulfo-2-(sulfoamino)-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-0-2-O-sulfo-α-L-idopyranuronosyl-(1→4)-2-deoxy-2-(sulfoamino)- α -D-glucopyranoside-6-(hydrogen sulfate) decasodium salt; fondaparin sodium;

Syrelabilitet heparinoider (Heparin, Dalteparin, Fondaparinux og andre analoger) 1. Glykosidbindinger – acetaler- syrelabile 2. Sulfonsyreamider – sulfaminsyrer – sur hydrolyse

Antihemorragika (legemidler som motvirker blødning) Vitamin K1 (fytomenadion) – koagulasjonsfaktor Blødning som følge av Vitamin K1 mangel oppdaget i 1929 Opptak av vitamin K1 økes av utskilte gallesyrer (mangel på slike gir blødninger) Vitamin K1 indikert til nyfødte som viser blødningstendenser Warfarin overdosering

Vitamin K1 antagonister Vitamin K1 antagonister virker ved at de har strukturelle likheter med vitamin K1 og konkurrerer med vitaminet om dets plass i koagulasjonsprosessen Kumarin derivatene, inkludert Warfarin hører til de perorale antikoagulasjonsmidlene Felles strukturenhet: 4-hydroksy-kumarin Ble oppdaget da husdyr i Canada fikk blødninger etter å ha spist mugget for (sweet clover disease) – inneholdt dikumarol Enoliseringen i dikumarol viste seg å være essensiell for å få effekt Warfarin ble først lenge bare brukt som rottegift, men brukes nå med en viss risiko i mennesker: Dette legemiddelet topper hvert år listen over legemiddel-induserte dødsfall i Norge, ca. 50 pr. år. (S)-enantiomeren ca. 5 x så aktiv som (R)-enantiomeren

Syntese Warfarin Warfarin™ (Eisai) Coumadin™ (Du Pont) Marevan™ (Goldshield)

Blodplate-hemmere - Acetylsalicylsyre (ASA) Også et peroralt antikoagulasjonsmiddel Acetylsalicylsyre (Aspirin CardioTM; Albyl-ETM, Globoid, Aspirin) Løselige ASA preparater: Dispril, Novid Stabilitet: Degradering av ASA til salicylsyre og eddiksyre ved henstand Benyttes også som et tromboseprofylaktikum. Effekten skyldes irreversibel hemming (acetylering) av enzymet cyklooksygenase som deltar i dannelsen av enkelte prostaglandiner og tromboksaner fra arakidonsyre. Tromboksan TXA2 er spesielt potent og kan føre til tromber (blodpropper; PGG2 → TXA2, Borne, (2002)). Irritasjon av slimhinnen i maven unngås ved at tablettene er dekket av et mavesaftresistent drasjelag som løses opp i tarmen (Gringauz, 1997a; Felleskatalogen, 1996/97)

Blodplate-hemmere - Klopidogrel (SR-25990) Klopidogrel virker som en "prodrug" Metabolitten reagerer irreversibelt med ADP-reseptoren på blodplatene

Legemidler som virker på det fibrinolytiske system Streptokinase Enkelt-kjedet protein (47 kD) som produseres av β-hemolytiske streptokokker Aktiverer plasminogen som induserer fibrinolytisk plasmin Gir økt oppløsning av blodpropp Reteplase Genetisk konstruert (E-coli) variant av human vevs-plasminogen aktivator (t-PA) Enkelt-kjedet protein med variasjoner i tre aminosyrer i forhold til naturlig t-PA

Legemidler som virker på det fibrinolytiske system Tranexamsyre (Cyclapron™) Aminosyren Tranexamsyre (Cyclapron™) – antifibrinolytisk legemiddel Indikert ved blødningstendenser for eksempel i forbindelse med mavesår Motvirker aktiveringen av proteinet plasminogen til enzymet plasmin Plasmin katalyserer nedbrytningen av fibrin til løselige produkter

Legemidler som virker på det fibrinolytiske system ε-Amino caproic acid (EACA) EACA EACA strukturlikhet med Tranexamsyre Samme effekt som Tranexamsyre, men noe mindre potent Antifibrinolytisk legemiddel Strukturlikhet med Tranexamsyre Del av labøvelse kurs B