Forskning på nye bremsemedisiner for MS MS-konferansen 2015 Ålesund 29 Forskning på nye bremsemedisiner for MS MS-konferansen 2015 Ålesund 29. mai Stig wergeland nasjonal kompetansetjeneste for ms Nevrologisk avdeling Haukeland universitetssykehus

Historiske beskrivelser St. Lydwinia av Schiedam (1380 – 1433) Lam i beina 16 år gammel Blind de siste 17 årene av sitt liv Augustus d’Este (1794 – 1848) Forbigående synstap 28 år gammel Svake bein, klønete hender, blæreforstyrrelser.

De første medisinske beskrivelser 1824 – Ollivier (Paris) 1831 – Carswell (London) Første beskrivelse av obduksjonsfunn 1866 – Vulpian (Paris) Første bruk av betegnelsen multippel sklerose 1868 – Charcot (Paris) Første detaljerte klinisk og patologisk beskrivelse Ollivier – lidelse begrenset til ryggmarg. Forverring ved varmt bad. Kur: Årelating og igler.

Moderne historie 1935 – Rivers & Schwentker (New York) Dyremodell for MS – Knyttet MS til T-lymfocytter 1960 – Lowenthal (Antwerpen) Ryggmargsvæske hos MS-pasienter: «Bånd i CSF» 1981 – Young & Steiner (London) MRI 1993 – Første medisin mot MS

1868. Første kliniske og patologiske beskrivelse av MS- Jean Martin Charcot. 1969. Stereoider blir vist å påvirke varigheten av MS-attakker. 1993. Betaferon godkjent som MS-behandling-1. medisin som påvirker underliggende sykdom. 1996. Avonex og Copaxone godkjent 2000. Novantrone godkjent mot MS. 2002. Rebif godkjent. 2006. Tysabri godkjent mot MS. 2009. Exatvia godkjent mot MS. 2010. Gilenya godkjent som første orale sykdomsmodifiserende medisin mot MS 2013. Aubagio godkjent mot MS 2013. Tecfidera godkjent mot MS 2013. Lemtrada godkjent mot MS

Behandling

Beste behandling «Den tryggeste terapien som fjerner all sykdomsaktivitet.» Hauser et al., 2013

Periode 1 (100 år): Ingen behandling Periode 2 (25 år): 1868. Første kliniske og patologiske beskrivelse av MS- Jean Martin Charcot. 1969. Steroider blir vist å påvirke varigheten av MS-attakker. 1993. Første studie på effekt av interferonbehandling ved MS publisert 1997. Betaferon godkjent for behandling av MS 2000. Novantrone godkjent mot MS. 2001. Copaxone godkjent mot MS. 2006. Tysabri godkjent mot MS. 2011. Gilenya godkjent som første orale sykdomsmodifiserende medisin mot MS 2013. Aubagio godkjent mot MS 2013. Lemtrada godkjent mot MS 2014. Tecfidera godkjent mot MS Periode 2 (25 år): Symptombehandling Periode 3 (20 år): «Bremsemedisin» Periode 4 (nå): «Sykdomsfrihet»

Sykdomsfrihet

Utvikling- førstelinjemedikamenter

Perorale førstelinjemedikamenter

Forslag til behandlingsalgoritme 1. linjebehandling 2. linjebehandling 3. linjebehandling JC-virus - Tecfidera Aubagio Interferon beta Copaxone Tysabri Autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon JC-virus + Gilenya Lemtrada

Ingen sykdomsaktivitet i ulike studier

Førstelinjebehandling Interferon beta 1a: Rebif Avonex 1b Extavia Betaferon Glatirameracetat Copaxone Teriflunomid Aubagio Dimetylfumarat Tecfidera

Aubagio: Relaps Adjusted ARRa aAdjusted for EDSS score strata and region at baseline, taking duration of treatment into account ARR, annualized relapse rate O’Connor et al. N Engl J Med 2011;365:1293–303 17 17

Aubagio: Invaliditetsutvikling O’Connor et al. N Engl J Med 2011;365:1293–303 18 18

Aubagio - Behandlingsstopp Placebo (n=360) Teriflunomide 7 mg (n=368) Teriflunomide 14 mg (n=358) Bivirkninger (%) 87 89 90 Diaré Andel som sluttet med medikamentet 9 15 0.3 18 Kvalme 7 14 Mildt hårtap 3 10 0.5 13 1.4 TEAE, treatment emergent adverse event; a TEAEs by MedDRA preferred term ≥10% in any group, ranked by decreasing order in the teriflunomide 14 mg group; b MedDRA preferred term: alopecia Adapted from Table 3 of O’Connor et al. N Engl J Med 2011;365:1293–303 19 19

Teriflunomid-Aubagio Effekt tilsvarende nåværende førstelinjebehandling? Attakkreduksjon (ca. 30 %) Effekt på progresjon (ca. 30%) Finnes i 2 doser, den høyere kan være noe mere effektiv God tolerabilitet men: Prevensjon Blir værende lenge i kroppen etter avsluttet bruk 20 20

Tecfidera - Årlig attakkrate ARR (95% CI)* - 53% -48% INEC-confirmed *ARR calculated with negative binomial regression, adjusted for baseline EDSS score (≤2.0 vs >2.0), baseline age (<40 vs ≥40 years), region, and number of relapses in the 1 year prior to study entry.

Tecfidera- progresjon 38% 34% Proportion of Subjects with Progression at 2 Years* *Estimated proportion of patients with progression and time to progression up to 96 weeks based on the Kaplan-Meier product limit method; †based on Cox proportion hazards model, adjusted for baseline EDSS, region, and baseline age (<40 vs ≥40 years).

Tecfidera: MRI - sykdomsaktivitet 85% 74%

Tecfidera - Behandlingsstopp Placebo (n=363) BG-12 240 mg BID (n=359) BG-12 240 mg TID (n=344) GA (n=351) Discontinued study drug 38 (10) 44 (12) 41 (12) 35 (10) Flushing 14 (4) 6 (2) MS relapse 17 (5) 3 (<1) Diaré 2 (<1) 7 (2) Kvalme 1 (<1) Oppkast 4 (1) Magesmerter Hodepine De fleste bivirkninger var milde eller moderate og førte sjelden til avbrytelse av behandling Number of patients who discontined due to gastrointestinal events: 1, 9, 18, and 3, respectively.

Alemtuzumab-Lemtrada Monoklonalt CD52-antistoff Behandling gjentas etter 1 år, kan evt. gjentas årlig senere Behandlings-studier mot Interferon-b 44ug s.c. x 3 per uke: 54%/49% redusert attakkrate og 28%/42% redusert progresjon i invaliditet

Alemtuzumab-Lemtrada Bivirkninger: Sekundær autoimmunitet Thyreoideasykdom ITP Goodpasture syndrom Infeksjoner Infusjonsreaksjon

Totalt over 600 pasienter behandlet Pasientgrupper: HSCT ved MS Første behandling i 1995 Totalt over 600 pasienter behandlet Pasientgrupper: RRMS med «aggresivt» forløp, med spesielt hyppige attakker RRMS/Progressivt forløp

HSCT av MS i Sverige (Burman) 48 pasienter 2004-2013 40 RRMS I snitt 4 attakker per år Snittalder 31 år Sykdomsvarighet 75 måneder ≥ 2 tidligere immunmodulerende behandlinger

Hsct ved ms – usa 123 MS-pasienter Snittalder 36 år 123 RRMS 28 SPMS Snittalder 36 år 56% hadde hatt 2 eller flere attakker året før behandling ≥ 2 tidligere immunmodulerende behandlinger

Hsct ved ms – usa

Hsct ved ms – usa

Økende kompleksitet «MS klinikker»?

Andre utfordringer Integrering / samordning Faglige retningslinjer Metodevurderinger LIS-anbud Hva skjer hvis metodevurdering ikke er klar? 35

Gode spørsmål fra pasienter «Hvorfor kan jeg ikke velge tablettbehandling?» «Hvorfor ikke velge den sterkeste medisinen?» «Kan du vite at medisinen ikke virker lengre?» «Hva betyr en risiko på 1/1000?» «Kan jeg bestemme hvilken medisin jeg skal bruke?» «Hva betyr valget av medisin for hvordan jeg har det om 10-20 år?» «Finnes det noen kur?»