Kan stamceller brukes til å behandle CP? Joel C. Glover Avdeling for Fysiologi Institutt for medisinske basalfag Universitetet i Oslo Nasjonalt senter for stamcelleforskning joel.glover@medisin.uio.no

Hva er stamceller? Kan stamceller brukes til å behandle/helbrede sykdommer hos mennesker? Kan stamceller brukes til å behandle/helbrede cerebral parese? Hvilke begrensninger finnes for dette?

Hva er stamceller? Faglig definisjon: Uspesialiserte celler som er selvfornyende (celledeling gir opphav til minst en ny stamcelle) Gir opphav til et utvalg av spesialiserte celler

Hva er stamceller? Faglig definisjon: Uspesialiserte celler som er selvfornyende (celledeling gir opphav til minst en ny stamcelle) Gir opphav til et utvalg av spesialiserte celler For de ufaglærte: stamceller = kroppens såkorn

To hovedkategorier: Embryonale Fra fosteret, ca. 5 dager etter befruktning Somatiske Fra voksne mennesker, i fullt utviklet organer

Fosterets første dager, og opphavet til de embryonale stamceller:

Eksempel på somatiske stamceller: blod-dannende stamceller fra benmarg

Viktig begrep: “Stamcellenes potensial” pluripotent multipotent unipotent

Viktig begrep: “Stamcellenes potensial” pluripotent multipotent unipotent alle celletyper flere celletyper en celletype

Viktig begrep: “Stamcellenes potensial” pluripotent multipotent unipotent alle celletyper flere celletyper en celletype embryonale somatiske somatiske

To hovedkategorier: Embryonale Fra fosteret, ca. 5 dager etter befruktning Somatiske Fra voksne mennesker, i fullt utviklet organer

To hovedkategorier: Embryonale Fra fosteret, ca. 5 dager etter befruktning Somatiske Fra voksne mennesker, i fullt utviklet organer “stamceller fra navlestrengsblod” - primitive blod-dannende stamceller, ligner på de som hentes fra benmarg hos voksne “indusert pluripotente stamceller (iPS-celler)” – somatiske stamceller som blir omdannet til pluripotente stamceller i laboratoriet ved genmanipulering

Kan stamceller brukes til å behandle sykdommer hos mennesker?

Kan stamceller brukes til å behandle sykdommer hos mennesker? JAVISST!

Kan stamceller brukes til å helbrede sykdom? Ja! Benmargstransplantasjoner Første vellykket klinisk anvendelse - 1956 (rutinemessig fra 1970) Først anvendt i Norge - 1976 (rutinemessig fra sent på 1980-tallet) Brukes til helbredelse av f.eks. immunsvikt leukemi malign lymfom aplastisk anemi Antall behandlet per år i Norge - ca. 50 Stamcellekilde: Somatiske stamceller fra benmarg

Kan stamceller brukes til å helbrede sykdom? Ja! Hudtransplantasjoner Først anvendt i oldtiden - for minst 2000 år siden i India Første bruk av hudstamceller - 1981 Idag brukes biosyntetiske produkter som inneholder hudstamceller Alvorlige brannskadetilfeller - 65-80 behandles per år (2004) Stamcellekilde: Somatiske stamceller fra hud

Modern hudtransplantasjon

Men med en så lang historikk - Hvorfor har vi ikke tatt i bruk stamceller på mange sykdommer da?

Menneskekroppen som bil Stamcellebehandling på bilverkstedet

Multippel sklerose Autoimmunsykdom Ødelegger en bestemt type celle i hjernen og ryggmargen Hindrer ledning av nerveimpulsene Oppstår i avgrensede områder (plakker) Gir nedsatt motorikk, forstyrret sensorikk Ca. 7000 MS-pasienter i Norge, 250-300 nye tilfeller hvert år

Stamcellekilde: Embryonale stamceller Multippel sklerose Det som ødelegges er nervetrådenes elektrisk isolasjon (“myelin”) som dannes av en bestemt celletype (“oligodendrocytter”) Plakkene, hvis få, gir et godt definert mål Man har lært hvordan å få humane embryonale stamceller til å bli til oligodendrocytter Prøvd på dyr med gunstig effekt, Fase 1/2 klinisk studie startes i USA

Forskjeller mellom CP og MS

Først litt om hjernens kompleksitet

Menneskehjernen Den mest kompliserte strukturen vi vet om Sinnsykt antall nerveceller - Hver nervecelle er en kraftig datamaskin Nerveceller koblet sammen med synapser - Hver synapse er en molekylær maskin med like mange deler som et modernt jagerfly Den mest kompliserte strukturen vi vet om

Antall nerveceller i hjernen 25 dager etter befruktning er hele hjerneanlegget på plass På dette stadium inneholder totalt 100 000 celler Vår hjerne inneholder 1000 milliarder celler (hvorav 100 milliarder er nerveceller) Disse er ikke ferdig dannet før ca 2-års alderen 21 dager 23 dager 25 dager På disse stadiene er embryoet bare 2-3mm lang!

Og så er det fortsatt 2 år til før alle nervecellene er på plass Og hjernen er ikke ferdig modnet før man er nærmere 30 år!

Skadebildet ved CP

Diffuse white matter infarction 4 days 10 days 5 weeks Diffuse white matter infarction Term infant – cerebral palsy but very sociable and communicative

Stroke in a term infant Normal outcome at 3 yrs - internal capsule not involved

Focal infarction Full term stroke, internal capsule abnormal Resulted in mild hemiplegia, good intellect

Forskjeller mellom CP og MS CP affiserer både grå og hvit substans CP kan affisere større deler av hjernen enn MS CP affiserer mange flere celletyper enn MS CP har vanligvis lite eller ingen betennelsekomponent

Stamcellebehandlinger for CP? Stort sett benmargs- eller navlestrengsblodstamceller Har effekter på betennelse, men det er det lite av ved CP Påstått å kunne gi opphav til nerveceller, men svakt bevis Muligens stimulerer hjernens egne stamceller, usikkert hos menneske Intravenøst, intrathekalt eller intracerebralt Kommer frem? Blod-hjerne barrieren, skadested, risikoelementer Autologe kontra heterologe stamceller: Avstøtning? Erstatning av tapte nerveceller svært urealistisk Placebo-effekten kan lure både pasienter og foreldre

Utenlandske stamcelle-”klinikker” tilbyr eksperimentell behandling med liten grad av forskningsbasert ekspertise og uten tilstrekkelig basis i kontrollerte kliniske studier. Høy risiko for ingen effekt eller i verste fall alvorlige bivirkninger. Kostbart.

Stamcellebehandlinger for CP? Mange dyreforsøk utført, varierende kvalitet Rottehjernen mye mindre enn menneskehjernen Adferdsresultater hos dyr kan ikke overføres til menneske uten videre Noen kliniske studier startet/gjennomført Navlestrengsblodstamceller relativt ufarlige? Langtidsbivirkninger ikke kartlagt Behandling bør skje straks etter skaden for å ha god effekt? Vi kommer til å vite mer om noen få år…

Kliniske forsøk: Duke University, USA Autologe navlestrengsblodstamceller, 120 pasienter (1-6 år) 2010-2016 (Fase 2) Neurogen Brain and Spine Institute, India Autologe benmargsceller (mononukleære), 40 pasienter (1,5–22 år) 2010-2013 (Fase 1) Royan Institute, Iran Autologe benmargsceller (CD 133), 8 pasienter (4–12 år) 2012-2014 (Fase 1/2) Georgia Regents University, USA Autologe navlestrengsblodstamceller, 40 pasienter (1-12 år) 2010-2015 (Fase 1/2) Wang et al (2013) Cytotherapy 15:1549-1562 (Beijing, Kina) Autologe benmargsceller (mesenkymale), 46 pasienter (0,5-15 år) 2008-2012 (Fase 2), ingen kontrollgruppe

Begrensninger i stamcelle-basert behandling Man har kommet langt med stamceller i laboratoriet, men ikke i klinikken. Kompliserte organer som hjernen gir svært vanskelig utgangspunkt. Det er lett å få stamceller inn i kroppen, men ikke lett å få dem til å overleve der eller få dem til å havne på riktig sted. Kostbar behandling.

Nyttige nettsider: http://www.eurostemcell.org/factsheet/cerebral-palsy-how-could-stem-cells-help http://stemcells.nih.gov/info/basics/ http://www.stemcellresearchnews.com http://isscr.org http://www.stemcellnorway.org

Takk for oppmerksomheten!