Avdeling for medisinsk genetikk Cri-du-Chat Arvid Heiberg Avdeling for medisinsk genetikk Rikshospitalet 20.06.2005

Cri-du-Chat - 5p- genetikk Synbare manglende biter omfatter mange gener (flere hundre?) Mange (de fleste) gener trenges i dobbel dose for normal utvikling i fosterlivet De fleste feil er de novo (oppståtte nye feil), mor/far Noen få (5-10%) translokasjoner – foreldre kan være bærere FISH – fluoriserende in situ hybridisering (målsøkende rakett)

Ytterligere kartlegging CGH (comparative genomic hybridization) - hvilke genområder mangler Lavere oppløsning ~5 mb= 5 millioner baser Mikroarray CGH: kartlegging av enkeltgener og biter av disse Er disse skrudd av eller på – svært referanse arbeid grunnlag Humane Genom Prosjekt – alle gener (DNA-rekkefølge) kartlagt (alle brostener fra Lindesnes til Nordkapp kjent) Sekvensering: Hvilke brostener mangler/er forandret

Cri-du-Chat

Cri-du-Chat Kritisk område 5p – 5p13.1-p15.33 Dvs. hele korte arm unntatt ytterste del og nær centromer (midtparti) 55 kloner kjent + kontroller på opptil 2000 andre kloner Forventer lavere uttrykk av genet dersom mangler Hver pasient har sin individuelle mangel

Cri-du-Chat, array CGH analysis of patients

Cri-du-Chat, 5 p- pasienter 94/150 pasienter fra E. Niebuhr med foreldres DNA tilgjengelig Pas. 100-117 norske Sett <5 år, etter 5 år ”Ukjente trekk” ved forskjellig alder Scoret på skrik, ansikt, språk og grad av mental retardasjon

Cri-du-Chat Beskrivelse av IQ Voksen Barn Normal Ikke MR 1 Normal Ikke MR 1 Grenseverdi (65-70) Integrert (?) i normal skole Normal utv., lærevansker etter hvert 2 Lett (<65) Klarer lese, skrive, enkel regning Normal utv., diagn. i småbarnalder 3 Mild (<50) Forstår det meste, leser og skriver, dårlig i tall Forsinket utv., diagn. ved 1-2 år 4 Moderat (<35) Forstår tegn, korte setninger Betydelig forsinket utv, diagn. 1 år 5 Alvorlig (<20) Forstår enkeltord, mange tegn Sterkt forsinket utvikling 6 Meget alvorlig (<10) Få ord, går oftest 7 Dyp Går sjelden, liten respons Sitter ikke ved 5 år

Cri-du-Chat Funn: 5p- 94 pasienter 82 delesjoner terminale – hele korte arm ytterst 12 delesjoner interstitielle – ytterste del bevart – ”midten borte” Noe støy på bruddstedet – omveltning på rekkefølgen. Snuing av biter Spesielle bruddsteder vanlig ved 22q11, Williams, Prader-Willis og 5p-? Noen biter midt i gjentatt flere ganger? (Delvis duplikasjon av klon 39)

Cri-du-Chat MR grad avhengig av delesjonens størrelse 3 grader MRI 15.31 (8.0-9.3 mb) Alvorlig MRII 15.1-15.2 (9.3-18.3 mb) Mild MRIII 13.3-15.1 (18.3-31-9 mb) Mild med stor variasjon Mindre delesjoner mindre grad av MR Større grad av MR enn delesjon skulle tilsi, har nye rearrangementer

Cri-du-Chat 5p- og skriket – mjauing/tale Skrik: Nær enden – lite område (15.31) (6.0-7.5 Mb) Tale: 3.2-6.4 Mb nær enden Noen delesjoner dødelige

Cri-du-Chat/mjauingen 640 kb område – 5 gener Ubiquitin E2 gen – i brystkasse/hodevev De andre genene uttrykt over alt - husholdningsgener

Cri-du-Chat 5p- delesjon av 14 Trekk av 5p- og Goldenhar hos pas. Goldenhar del av hemifacial mikrosomi 2 familier mulig lokalisert til 14q32 – GSC genet?? 16q12? Xq12?

Cri-du-Chat – Goldenhar pas. Bilat preaurikulære hudbiter Roterte ører Epikantus bilat Tracheo øsofageal fistel Hørselstap

101 Y/Y Y/ND Y 2.5 46,XX,del(5)(p15.2)* 11.035/28 102 5 46,XX,del(5)(p14.2p15.33)* 23.276/41 3.174/4 104 6.5 46,XY,del(5)(p13.3)* 32.162/48 105 46,XX,del(5)(p14.3)* 17.224/36 107 6 33.428/49 109 5.5 mos 46,XX,del(5)(p14.1)/del(5)(p15.2)* 25.841/42 110 46,XX,del(5)(p13.3)* 30.726/51 111 46,XY,del(5)(p14.1)* 112 ND/N N 1 46,XX,del(5)(p14.2p15.2)* 11.435/27 113 46,XX,del(5)(p14.1)* 114 N/N 2 46,XY,del(5)(p14.2p15.2)* 11.360/26 115 117 3.5 46,XY,del(5)(p15.31)* 9.288/18

Cri-du-Chat