Farmakokinetikk og farmakodynamikk hos eldre Ane Horvei Andersen Kommunefarmasøyt/rådgiver Pasientsikkerhetsprogrammet Læringsnettverk 08.05.14

Innhold Eldre og fysiologiske endringer farmakodynamikk farmakokinetikk interaksjoner

Utfordringer Antall legemiddelrelaterte problemer øker med alderen 3 Utfordringer Antall legemiddelrelaterte problemer øker med alderen Skyldes bl.a.: årsaker knyttet til helseproblemer årsaker knyttet til helsetjenestetilbudet årsaker knyttet til aldringsprosessen Bruk av flere legemidler samtidig (pga mange diagnoser/kroniske sykdommer), polyfarmasi, er den viktigste risikofaktoren for legemiddelproblemer. Problemer med polyfarmasi = interaksjoner, økt risiko for bivirkninger, vanskelig å holde oversikten. Flere leger samtidig – fastlege + sykehusleger skriver ut etter sykehusopphold, blir henvist til spesialister, oppsøker legevakten. Flere leger/helsepersonell involvert, utfordring med samhandling og få oversikt over legemiddelbehandling og –bruk (samstemming) Aldringsprosessen: Sviktende hukommelse, dårligere syn og nedsatt fingerferdighet – nedsatt compliance Problemer med praktisk administrasjon Fysiologiske endringer Økt risiko for bivirkninger Større grad av individuell variasjon enn hos yngre

Fysiologiske endringer Interindividuell variasjon øker med alderen Hjertekarsystemet Det gastrointestinale system Nyrene Aldring er en progressiv akkummulering av tilfeldige endringer Fordi virkningen av aldring og sykdom på legemidlers effekt ytrer seg forskjellig fra individ til individ, øker variabiliteten i respons med alderen. Hjerte-karsystemet – f.eks. redusert elastisitet aorta og de store arteriene – forsterket blodtrykksfall ved bruk av ACEhemmere; iskemisk skade på AV-knuten som kan føre til symptomgivende AV-blokk v/betablokkere eller digoksin. Svekket blodtrykksregulering – blodtrykksLM har økt risiko for å gi ortostatisk hypotensjon Nyrene – reduksjon i nefroner, nedsatt blodgjennomstrømning i afferente atrioler, nedsatt glomerular filtrasjonsrate – nedsatt utskillelse av en del LM (kommer tilbake til dette); svekket evne til å opprettholde væske/elektrolyttbalansen. Gastrointestinale system – nedsatt sekresjon av saltsyre og pepsin (nedbrytning av mat etc); noe nedsatt absorpsjon av stoffer (kommer tilbake til dette); Lever – nedsatt volum og blodgjennomstrømning (kommer tilbake til dette) – endringer i LFTs med alder er ikke signifikante Kroppssammensetning – nedsatt vannfase og muskelmasse – økt andel fett. Kroppssammensetning

Farmakodynamikk Generelt redusert reseptortetthet ↑effekt av antagonister Start low – go slow – og «Fas ut» ↓effekt av agonister Økt sensitivitet av reseptorer Nedsatt kompenseringsevne F.eks. Flere reseptorer blokkeres av en betablokker gitt til en eldre person enn med samme dose hos yngre, gir en mer komplett blokkade og dermed → ↑effekt Økt risiko for reboundeffekt ved bråseponering Eks 2: reduksjon i reseptorer for acetylkolin – økt effekt av LM med antikolinerge effekter Omvendt for agonister – færre reseptorer til å stimulere for å oppnå ønsket effekt Økt sensitivitet – f.eks. bzd – økt respons på CNS – økt sedasjon f.eks. Kroppens evne til å kompensere for overskytende effekter svekkes også med alderen.

Eksempler på økte effekter Blodtrykksmedisin Antidiabetika Benzodiazepiner Opiater Diuretika Tiazider Warfarin Blodtrykksmedisin: økt risiko for (ortostatisk) hypotensjon, svimmelhet, ustøhet og synkope Diabetesmedisin: økt risiko for hypoglykemi Diazepam: økt sedasjon, delir/forvirring Morfin: økt smertestillende effekt Furosemid: «peak diuretic response» er nedsatt (dvs: nedsatt maks nivå for diuretisk effekt, altså lavere doser er nødvendig); elektrolyttforstyrrelser, dehydrering, hypotensjon Tiazider: kan utløse urinsyregikt og forverre diabetes mellitus Warfarin: økt antikoagulerende effekt – økt hemming av syntese av vit-K avhengige koagulasjonsfaktorer

Farmakokinetikk – absorpsjon Usikkert om signifikante endringer i legemiddelabsorpsjon hos eldre Bortsett fra B12, jern og kalsium Redusert førstepassasjemetabolisme i lever Legemidler med høy grad av førstepassasjemetabolisme → ↑aktivt LM (eks. propranolol, verapamil) Pro-drug → ↓effekt (eks. enalapril, perindopril) Påvist nedsatt absorpsjon av noen vitaminer og mineraler: LM med høy grad av førstepassasjemetabolisme: nedsatt nedbrytning gir mer tilgjengelig aktivt legemiddel, øker biotilgjengelighet og dermed ↑effekt Omvendt for pro-drugs – LM som krever omdanning til aktiv metabolitt før effekt oppnås (eks. kodein)

Farmakokinetikk – distribusjon Vannløselige (polare) legemidler → ↓distribusjonsvolum → ↑serumkonsentrasjoner Eks: enalapril, levodopa, paracetamol Spesielt av betydning for legemidler med smalt terapeutisk vindu, eks: digoksin, teofyllin, gentamicin Fettløselige (ikke-polare) legemidler → ↑distribusjonsvolum → ↑halveringstid Eks: diazepam, flunitrazepam, acetylsalisylsyre, furosemid Nedsatt albuminkonsentrasjon - ↑fri fraksjon Spesielt av betydning for legemidler med høy grad av proteinbinding og smalt terapeutisk vindu, eks. digoksin og warfarin Endring i kroppssammensetning ↑fettandel og ↓vannandel og muskelmasse

Farmakokinetikk – metabolisme Redusert blodgjennomstrømning og leverens masse Legemidler med nedsatt metabolisme, eks: glycerylnitrat, petidin, amitriptylin, teofyllin, morfin, verapamil, propranolol Enzymkapasiteten – ingen endring CYP450aktiviteten er genetisk betinget Leverclearance er avhengig av blodgjennomstrømning og ekstrasjonsratio til legemidlet, som igjen er avhengig av metaboliseringskapasiteten

Farmakokinetikk – eliminasjon ↓Glomerular filtrasjonsrate (GFR) → ↓eliminasjon → ↑effekt Størst betydning for legemidler som skilles ut renalt i aktiv form eller som aktiv metabolitt, og legemidler med smalt terapeutisk vindu (eks. litium, allopurinol, digoksin, metformin, enoxaparin, cytostatika, bisfosfonater, antibiotika, osv) Nyretoksiske legemidler eks. aminoglykosider (gentamicin) og metformin Noen legemidler er nyretoksiske og ved akkumulering av LM pga nedsatt GFR øker den nyretoksisk effekten

Viktige interaksjoner hos eldre Noen eksempler Legemiddel Interagerende legemiddel Potensielt utfall ACEh/A2A Kaliumbesparende diuretika, trimetoprim/ sulfametoxazol (Bactrim) Hyperkalemi ACEh NSAID (og diuretika) Nyresvikt Digoksin Makrolider, trimetoprim, amiodaron Digoksintoksisitet Warfarin Bactrim, makrolider, flukonazol (Diflucan), NSAID GI-blødning Platehemmere NSAIDs, SSRI Kalsiumkanalblokker Makrolider, azol-antimykotika Hypotensjon Statiner Rabdomyolyse A2A – AngiotensinII-antagonist Kun noen eksempler, Marevan og digoksin har mange flere interaksjoner

Litteratur www.legemiddelhandboka.no www.legemiddelverket.no Generelle kapitler www.legemiddelverket.no Legemidler og eldre, Råd til helsepersonell og Interaksjonssøk www.felleskatalogen.no Interaksjonssøk og SPC www.fasut.nu www.interaksjoner.no www.cyp450.no Nyttige kilder til informasjon