CYP-testing: Ingen effekt av medisinen eller helt dopa? Diakonhjemmet Sykehus Senter for Psykofarmakologi www.psykofarmakologi.no CYP-testing: Ingen effekt av medisinen eller helt dopa? Helge Refsum Avdelingsoverlege / professor dr.med.

Farmakologi Farmakodynamikk = Hva gjør medisinen med kroppen? Farmakokinetikk = Hva gjør kroppen med medisinen? Farmakokinetiske forskjeller gir ulik legemiddeleksponering i forhold til dosen

CYP-systemet (Cytokrom P450) Viktigste enzymsystem i omsetning (metabolisme) av legemidler Involvert i omsetning av >80% av alle legemidler Hovedsakelig lokalisert i lever

Diagnose: Smerter, depresjon, sosial angst (?) Kasuistikk: Mann 50 år Diagnose: Smerter, depresjon, sosial angst (?) Hydromorfon (Palladon) Petidin/meperidin (Petidin) Propofol (Diprivan) Hydroxyzyn (Atarax) Karisoprodol (Somadril) Kodein (Paralgin/PinexForte) Alprazolam (Xanor) Omeprazol (Losec) Sertralin (Zoloft) Paroksetin (Seroxat) Legemiddel UGT, CYP2D6 CYP3A4, CYP2B6 CYP2B6, UGT, CYP2C9, CYP3A4 (lite kjent) CYP2C19 CYP2D6 prodrug CYP3A4 CYP2C19, CYP3A4 CYP2C19, CYP3A4 CYP2C9 CYP2D6 Metabolisme

Behandling siste 12 timer: - 10 mg diazepam (peroralt) - 2 mg lorazapam (IV) - 2 mg midazolam (IV) - 2 mg lorazepam - 2 mg midazolam - 25 mg propofol/lidokain

CYP-systemet (Cytokrom P450) Cytokrom = cellefarge P450 indikerer bølgelengden på lyset cellene absorberer ca 50 ulike CYP-enzymer Noen få CYP-enzymer er viktige i metabolisme av legemidler

Viktige CYP-enzymer Genetisk årsak til variasjon i legemiddelrespons: CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6

Genotype Den humane genetiske koden er diploid, dvs alle gener eksisterer i 2 kopier Mutasjoner kan eksistere på ingen av genkopiene (normal) den ene av genkopiene (heterozygot mutasjon) begge genkopiene (homozygot mutasjon)

Genotype Langsomme omsettere (ingen aktive genkopier) Intermediære omsettere (en aktiv genkopi) Raske omsettere (to aktive genkopier) Ultraraske omsettere (tre eller flere aktive genkopier)

CYP-mutasjon: sjelden eller vanlig? CYP2D6 7% langsomme omsettere 30% intermediære omsettere 60% raske omsettere (normale) 1,5% ultraraske omsettere CYP2C19 3% langsomme omsettere 25% intermediære omsettere 65% raske omsettere (normale) 5% ultraraske omsettere CYP2C9 – 3% langsomme omsettere

Etnisk variasjon -ultrarask CYP2D6 legemiddelomsetning 1,5% 4% 7-10% 10% Saudi arabia : 20% Øst-Afrika : 30%

2 0 4 9 3 0 9 2 2 1 1 4 7 X Terapisvikt, tidligere forsøkt Sarotex, også uten effekt. 1 0 0 4 1 0 x 0 8 3 0 x x Cipralex Okt 2009 1 0 0 9 0 4 1 0 0 0 x x

Rudberg et al. Clin Pharm Ther 2008 S-citalopram (Cipralex) -effekt avhengig av CYP2C19 genotype? 25 20 15 S-citalopram konsentrasjon (nM/mg) 10 5 *17/*17 *1/*17 *1/*1 *17/def *1/def def/def (Ultrarask) (Normal) (Langsom) Rudberg et al. Clin Pharm Ther 2008

Rudberg et al. Clin Pharm Ther 2008 S-citalopram (Cipralex) -effekt avhengig av CYP2C19 genotype! 25 25 20 20 15 15 S-citalopram konsentrasjon (nM/mg) 10 10 5 5 *17/*17 *17/*17 *1/*17 *1/*17 *1/*1 *1/*1 *17/def *17/def *1/def *1/def def/def def/def (Ultrarask) (Normal) (Langsom) Rudberg et al. Clin Pharm Ther 2008

Genetisk variasjon Kunnskap om genetisk variasjon kan brukes for å tilpasse medisinbruken bedre Normaldosering er utarbeidet på grunnlag av gjennomsnittsbefolkningen Dosering basert på genotype er aktuelt for mange legemidler

Studier har vist: Kortere sykehusopphold Kortere sykmelding, raskere tilbake i arbeid Færre bivirkninger Lavere doser Reduserte medisinkostnader

Diakonhjemmet Sykehus Anestesiavdelingen Diakonhjemmet Sykehus X

CYP2C19 Amitriptylin (Sarotex) Fenobarbital (Fenemal) Omeprazol (Losec) Citalopram (Cipramil) Fenytoin (Epinat) Pantoprazol (Somac) Diazepam (Valium) Karisoprodol (Somadril) Proguanil (Paludrine) Doksepin (Sinequan) Klomipramin (Anafranil) Sertralin (Zoloft) Escitalopram (Cipralex) Klopidogrel (Plavix) Tamoksifen (Nolvadex) Esomeprazol (Nexium) Lanzoprazol (Lanzo) Trimipramin (Surmontil) Fluoksetin (Fontex) Moklobemid (Aurorix) Vorikonazol (Vfend)

CYP2C19 Amitriptylin (Sarotex) Fenobarbital (Fenemal) Omeprazol (Losec) Citalopram (Cipramil) Fenytoin (Epinat) Pantoprazol (Somac) Diazepam (Valium) Karisoprodol (Somadril) Proguanil (Paludrine)1 Doksepin (Sinequan) Klomipramin (Anafranil) Sertralin (Zoloft) Escitalopram (Cipralex) Klopidogrel (Plavix)1 Tamoksifen (Nolvadex)1 Esomeprazol (Nexium) Lanzoprazol (Lanzo) Trimipramin (Surmontil) Fluoksetin (Fontex) Moklobemid (Aurorix) Vorikonazol (Vfend) 1 Prodrug

Glibenklamid (Glibenclamid) Nateglinid (Starlix) Fenytoin (Epinat) CYP2C9 Celecoksib (Celebra) Glibenklamid (Glibenclamid) Nateglinid (Starlix) Fenytoin (Epinat) Ibuprofen (Ibux) Warfarin (Marevan) Fluvastatin (Lescol) Irbesartan (Aprovel) Glimepirid (Amaryl) Karvedilol (Carvedilol) Glipizid (Mindiab) Losartan (Cozaar)1 1 Prodrug

Amitriptylin (Sarotex) Levomepromazin (Nozinan) Propranolol (Inderal) CYP2D6 Amitriptylin (Sarotex) Levomepromazin (Nozinan) Propranolol (Inderal) Aripiprazol (Abilify) Kodein (Paralgin Forte)1 Risperidon (Risperdal) Atomoksetin (Strattera) Galantamin (Reminyl) Sertindol (Serdolect) Buspiron (Buspar) Haloperidol (Haldol) Tamoksifen (Nolvadex)1 Donepezil (Aricept) Metoprolol (Selo-Zok) Tramadol (Nobligan)1 Duloksetin (Cymbalta) Mianserin (Tolvon) Trimipramin (Surmontil) Flekainid (Tambocor) Mirtazapin (Remeron) Venlafaksin (Efexor) Fluoksetin (Fontex) Nortriptylin (Noritren) Zuklopentiksol (Cisordinol) Fluvoksamin (Fevarin) Paroksetin (Seroxat) Karvedilol (Carvedilol) Perfenazin (Trilafon) 1 Prodrug

NB: Omvendt for prodrugs Høy risiko for bivirkninger Høy serumkonsentrasjon ved standarddose LANGSOM (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19) Høy risiko for terapisvikt Lav serumkonsentrasjon ved standarddose ULTRARASK (CYP2D6, CYP2C19) NB: Omvendt for prodrugs

Viktige CYP-enzymer Miljøfaktorer årsak til variasjon i legemiddelrespons, eks. røyk, kost, hormoner, legemidler: CYP1A2 og CYP3A4

Klozapin (Leponex) og olanzapin (Zyprexa) - røykere vs. ikke-røykere CYP1A2- induksjon: Klozapin (Leponex) og olanzapin (Zyprexa) - røykere vs. ikke-røykere 12 Klozapin Olanzapin 20,00 10 15,00 8 Serumkonsentrasjon (nmol/L / mg) Serumkonsentrasjon (nmol/L / mg) 6 10,00 4 5,00 2 0,00 0 (n=5) 8-14 (n=6) 15-19 (n=7) 20-40 (n=15) 0 (n=9) 8-14 (n=7) 15-19 (n=11) 20-40 (n=13) Antall sigaretter Antall sigaretter Haslemo et al. EJCP 2006

Klozapin (Leponex) og olanzapin (Zyprexa) CYP1A2- induksjon: Klozapin (Leponex) og olanzapin (Zyprexa) - ikke-røykere dobbelt så mye medisin! 12 Klozapin Olanzapin 20,00 10 15,00 * 8 Serumkonsentrasjon (nmol/L / mg) Serumkonsentrasjon (nmol/L / mg) * 6 10,00 4 ** ** ** ** ** ** 5,00 2 0,00 0 (n=5) 8-14 (n=6) 15-19 (n=7) 20-40 (n=15) 0 (n=9) 8-14 (n=7) 15-19 (n=11) 20-40 (n=13) Antall sigaretter Antall sigaretter Haslemo et al. EJCP 2006

quetiapin (Seroquel) CYP3A4- induksjon: Br J Clin Pharmacol 2006; 61: 58-69.

quetiapin (Seroquel) + karbamazepin (Tegretol) CYP3A4- induksjon: quetiapin (Seroquel) + karbamazepin (Tegretol) Br J Clin Pharmacol 2006; 61: 58-69.

CYP-interaksjoner – aktuelle kombinasjoner Enzym Hemmere Indusere Blir påvirket av hemmere/indusere (substrater) CYP3A4 Amiodaron (Cordarone) Diltiazem (Cardizem) Erytromycin (Ery-Max) Flukonazol (Diflucan) Grapefruktjuice Indinavir (Crixivan) Itrakonazol (Sporanox) Ketokonazol (Fungoral) Klaritromycin (Klacid) Nelfinavir (Viracept) Ritonavir (Norvir) Verapamil (Isoptin) Bosentan (Tracleer) Fenytoin (Epinat) Johannesurt Karbamazepin (Tegretol) Rifampicin (Rimactan) Alprazolam (Xanor), Atorvastatin (Lipitor), Buspiron (Buspar), Ciklosporin (Sandimmun), Eletriptan (Relpax), Eplerenon (Inspra), Ergotamin (Anervan), Etinylestradiol (P-piller), Felodipin (Plendil), Kabergolin (Cabaser), Karbamazepin (Tegretol), Klonazepam (Rivotril), Klopidogrel (Plavix), Larkanidin (Zanidip), Nifedipin (Adalat), Quetiapin (Seroquel), Risperidon (Risperdal), Sildenafil (Viagra), Simvastatin (Zocor), Solifenacin (Vesicare), Tadalafil (Cialis), Vardenafil (Levitra) CYP2D6 Bupropion (Zyban) Celecoksib (Celebra) Duloksetin (Cymbalta) Fluoksetin (Fontex) Metadon Paroksetin (Seroxat) Terbinafin (Lamisil) [ingen kjente] Amitriptylin (Sarotex), Atomoxetin (Strattera), Haloperidol (Haldol), Klomipramin (Anafranil), Kodein (P. Forte), Metoprolol (SeloZok), Mianserin (Tolvon), Nortriptylin (Noritren), Perfenazin (Trilafon), Risperidon (Risperdal), Tramadol (Nobligan), Venlafaksin (Efexor) CYP2C19 Fluoksetin (Fontex) Fluvoksamin (Fevarin) Tiklopidin (Ticlid) Vorikonazol (Vfend) Amitriptylin (Sarotex), Citalopram (Cipramil), Escitalopram (Cipralex), Diazapam (Valium), Klomipramin (Anafranil), Moklobemid (Aurorix) CYP2C9 Amiodaron (Cordarone Flukonazol (Diflucan) Metronidazol (Flagyl) Fluvastatin (Lescol), Fenytoin (Epinat), Glimeperid (Amaryl), Glipizid (Mindiab), Losartan (Cozaar), Warfarin (Marevan) CYP1A2 Cimetidin (Tagamet) Ciprofloxacin (Ciproxin) Fluvoksamin (Fevarin) Sigarettrøyk Duloksetin (Zymbalta), Klozapin (Leponex), Olanzapin (Zyprexa), Propranolol (Inderal), Teofyllin (Theo-Dur), Warfarin (Marevan)  Så CYP`ene – allerede ”touchet” innom med Seroquel/Inspra – begge står på lista...  Mange legemidler – dette bare et utvalg  Interaksjoner oppstår mellom hemmere + substrater og indusere + substrater av det samme enzymet  Ikke tenk på hvorfor hemmer eller induser; det som er interessant klinisk er at alle hemmerne vist å redusere metabolisme via det aktuelle enzymet, mens indusere vist å øke metabolisme - Interaksjonsstudier i mennesker...  Dvele litt ved noen substanser - Makrolider, SSRIer, Lamisil, Metadon, GFJ/granateple, Johannesurt f.eks., men her kan det prates lenge ved behov....  CYP2D6; ingen indusere  Hentet fra www.cyp450.no (inneholder flere legemidler)

CYP-interaksjoner – aktuelle kombinasjoner Enzym Hemmere Indusere Blir påvirket av hemmere/indusere (substrater) CYP3A4 Amiodaron (Cordarone) Diltiazem (Cardizem) Erytromycin (Ery-Max) Flukonazol (Diflucan) Grapefruktjuice Indinavir (Crixivan) Itrakonazol (Sporanox) Ketokonazol (Fungoral) Klaritromycin (Klacid) Nelfinavir (Viracept) Ritonavir (Norvir) Verapamil (Isoptin) Bosentan (Tracleer) Fenytoin (Epinat) Johannesurt Karbamazepin (Tegretol) Rifampicin (Rimactan) Alprazolam (Xanor), Atorvastatin (Lipitor), Buspiron (Buspar), Ciklosporin (Sandimmun), Eletriptan (Relpax), Eplerenon (Inspra), Ergotamin (Anervan), Etinylestradiol (P-piller), Felodipin (Plendil), Kabergolin (Cabaser), Karbamazepin (Tegretol), Klonazepam (Rivotril), Klopidogrel (Plavix), Larkanidin (Zanidip), Nifedipin (Adalat), Quetiapin (Seroquel), Risperidon (Risperdal), Sildenafil (Viagra), Simvastatin (Zocor), Solifenacin (Vesicare), Tadalafil (Cialis), Vardenafil (Levitra) CYP2D6 Bupropion (Zyban) Celecoksib (Celebra) Duloksetin (Cymbalta) Fluoksetin (Fontex) Metadon Paroksetin (Seroxat) Terbinafin (Lamisil) [ingen kjente] Amitriptylin (Sarotex), Atomoxetin (Strattera), Haloperidol (Haldol), Klomipramin (Anafranil), Kodein (P. Forte), Metoprolol (SeloZok), Mianserin (Tolvon), Nortriptylin (Noritren), Perfenazin (Trilafon), Risperidon (Risperdal), Tramadol (Nobligan), Venlafaksin (Efexor) CYP2C19 Fluoksetin (Fontex) Fluvoksamin (Fevarin) Tiklopidin (Ticlid) Vorikonazol (Vfend) Amitriptylin (Sarotex), Citalopram (Cipramil), Escitalopram (Cipralex), Diazapam (Valium), Klomipramin (Anafranil), Moklobemid (Aurorix) CYP2C9 Amiodaron (Cordarone Flukonazol (Diflucan) Metronidazol (Flagyl) Fluvastatin (Lescol), Fenytoin (Epinat), Glimeperid (Amaryl), Glipizid (Mindiab), Losartan (Cozaar), Warfarin (Marevan) CYP1A2 Cimetidin (Tagamet) Ciprofloxacin (Ciproxin) Fluvoksamin (Fevarin) Sigarettrøyk Duloksetin (Zymbalta), Klozapin (Leponex), Olanzapin (Zyprexa), Propranolol (Inderal), Teofyllin (Theo-Dur), Warfarin (Marevan)  Så CYP`ene – allerede ”touchet” innom med Seroquel/Inspra – begge står på lista...  Mange legemidler – dette bare et utvalg  Interaksjoner oppstår mellom hemmere + substrater og indusere + substrater av det samme enzymet  Ikke tenk på hvorfor hemmer eller induser; det som er interessant klinisk er at alle hemmerne vist å redusere metabolisme via det aktuelle enzymet, mens indusere vist å øke metabolisme - Interaksjonsstudier i mennesker...  Dvele litt ved noen substanser - Makrolider, SSRIer, Lamisil, Metadon, GFJ/granateple, Johannesurt f.eks., men her kan det prates lenge ved behov....  CYP2D6; ingen indusere  Hentet fra www.cyp450.no (inneholder flere legemidler)

CYP-interaksjoner – aktuelle kombinasjoner Enzym Hemmere Indusere Blir påvirket av hemmere/indusere (substrater) CYP3A4 Amiodaron (Cordarone) Diltiazem (Cardizem) Erytromycin (Ery-Max) Flukonazol (Diflucan) Grapefruktjuice Indinavir (Crixivan) Itrakonazol (Sporanox) Ketokonazol (Fungoral) Klaritromycin (Klacid) Nelfinavir (Viracept) Ritonavir (Norvir) Verapamil (Isoptin) Bosentan (Tracleer) Fenytoin (Epinat) Johannesurt Karbamazepin (Tegretol) Rifampicin (Rimactan) Alprazolam (Xanor), Atorvastatin (Lipitor), Buspiron (Buspar), Ciklosporin (Sandimmun), Eletriptan (Relpax), Eplerenon (Inspra), Ergotamin (Anervan), Etinylestradiol (P-piller), Felodipin (Plendil), Kabergolin (Cabaser), Karbamazepin (Tegretol), Klonazepam (Rivotril), Klopidogrel (Plavix), Larkanidin (Zanidip), Nifedipin (Adalat), Quetiapin (Seroquel), Risperidon (Risperdal), Sildenafil (Viagra), Simvastatin (Zocor), Solifenacin (Vesicare), Tadalafil (Cialis), Vardenafil (Levitra) CYP2D6 Bupropion (Zyban) Celecoksib (Celebra) Duloksetin (Cymbalta) Fluoksetin (Fontex) Metadon Paroksetin (Seroxat) Terbinafin (Lamisil) [ingen kjente] Amitriptylin (Sarotex), Atomoxetin (Strattera), Haloperidol (Haldol), Klomipramin (Anafranil), Kodein (P. Forte), Metoprolol (SeloZok), Mianserin (Tolvon), Nortriptylin (Noritren), Perfenazin (Trilafon), Risperidon (Risperdal), Tramadol (Nobligan), Venlafaksin (Efexor) CYP2C19 Fluoksetin (Fontex) Fluvoksamin (Fevarin) Tiklopidin (Ticlid) Vorikonazol (Vfend) Amitriptylin (Sarotex), Citalopram (Cipramil), Escitalopram (Cipralex), Diazapam (Valium), Klomipramin (Anafranil), Moklobemid (Aurorix) CYP2C9 Amiodaron (Cordarone Flukonazol (Diflucan) Metronidazol (Flagyl) Fluvastatin (Lescol), Fenytoin (Epinat), Glimeperid (Amaryl), Glipizid (Mindiab), Losartan (Cozaar), Warfarin (Marevan) CYP1A2 Cimetidin (Tagamet) Ciprofloxacin (Ciproxin) Fluvoksamin (Fevarin) Sigarettrøyk Duloksetin (Zymbalta), Klozapin (Leponex), Olanzapin (Zyprexa), Propranolol (Inderal), Teofyllin (Theo-Dur), Warfarin (Marevan)  Så CYP`ene – allerede ”touchet” innom med Seroquel/Inspra – begge står på lista...  Mange legemidler – dette bare et utvalg  Interaksjoner oppstår mellom hemmere + substrater og indusere + substrater av det samme enzymet  Ikke tenk på hvorfor hemmer eller induser; det som er interessant klinisk er at alle hemmerne vist å redusere metabolisme via det aktuelle enzymet, mens indusere vist å øke metabolisme - Interaksjonsstudier i mennesker...  Dvele litt ved noen substanser - Makrolider, SSRIer, Lamisil, Metadon, GFJ/granateple, Johannesurt f.eks., men her kan det prates lenge ved behov....  CYP2D6; ingen indusere  Hentet fra www.cyp450.no (inneholder flere legemidler)