Beskjed fra Vera Sandlund Hun ønsker å gi noen beskjeder event. svare på spørsmål angående forelesninger, så de som ønsker å treffe henne bees om å sitte igjen i pausen !!!!!!!! Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Kreft og Cellesyklus Kjennetegnet ved en malignant tumor dvs. en kreftsvulst er at cellene i svulsten fordobler seg med en faretruende høg frekvens dvs. cellene løper med en ekstrem høg hastighet gjennom cellesyklus. Og cellesyklus illustreres som regel slik ....... Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Raven - Johnson - Biology: 6th Ed Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Kreft og Cellesyklus Som vi la merke til så har cellene to muligheter etter at de har gått gjennom G1 fase av cellesyklus. Enten kan de krysse restriksjonspunktet R og gå inn i S fase syklusen eller så kan de gå inn i G0 fase. Det normale for de fleste celler i et voksent individ er at de går inn i G0 fase og følgelig ikke deler seg ved mitose (untaket er stamcellene). Celler kan imidlertid forlate G0 fase og gå inn i syklusen som fører til mitose men det kreves at cellene får beskjed om det fra utenfor seg selv. Beskjeden er nødvendig for at cellene skal aktivere div. transkripsjons programmer bla. for cycliner og cyclin avhengige kinaser (CDK’er). Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Raven - Johnson - Biology: 6th Ed Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Kreft og Cellesyklus Mulig at forgje slide er vanskelig å forstå, ikke bry deg om det men merk deg at det er en hel rekke molekyler som cellen må syntetisere og signal spor som må aktiveres for at cellene skal forlate G0 fase og i stedet gå inn i S fase av cellesyklus. Som eks. på to spor som fører fra reseptorer på cellenes overflate til cellenes kjerne og som må aktiveres for at de skal krysse restriksjonspunktet R kan nevnes RTK sporet og det G-protein koblete sporet. Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Raven - Johnson - Biology: 6th Ed Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Raven - Johnson - Biology: 6th Ed Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Kreft og Cellesyklus Selv om det er mange spor og mange molekyler som må transkriberes for at ei celle skal gå gjennom cellesyklus fra mitose til mitose så kan man groft klassifisere sporene som vekst stimulerende spor og vekst hemmende spor. De genene som aktiveres via vekst stimulerende spor betegnes proto-oncogener og de genene som aktiveres via vekst hemmende spor betegnes tumor-supressor gener. Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Raven - Johnson - Biology: 6th Ed Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Kreft og Cellesyklus Cycliner og CDK er eks. på molekyler som transkriberes fra proto-oncogener. Av typiske eks. på molekyler som transkriberes via tumor-supressor gener kan nevnes p53, p21, p27, p15 og p16. Neste slide er en illustrasjon på hvordan disse faktorene/ molekylene intraherer med hverandre og med Cycliner/CDK (innviklet ????, få ikke panikk for ingen forventer at du skal huske alle disse sporene). Men husk !!!!! Nøkkelen i restriksjons-punktet er pRb proteinet (pRb står her for Retino blastoma protein). Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Raven - Johnson - Biology: 6th Ed Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Kreft og Cellesyklus pRB innaktiveres ved fosforylering, fosforyleringen skjer som en følge av at et kompleks av cyclin D og CDK 4 ev. CDK6 er blitt aktivert. Resultatet av innaktiveringen er at transkripsjonsfaktoren E2F er blitt frisatt fra pRB, og cellen kan følgelig krysse restriksjonspunktet R og gå inn i S-fase av cellesyklus. Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Raven - Johnson - Biology: 6th Ed Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Kreft og Cellesyklus Er en celle blitt en kreft celle så har det skjedd noe som gjør at et eller flere signalspor i cellen er blitt permanent vekststimulerende spor og/eller at veksthemmende spor er blitt permanent inaktivert. Slike aktiveringer eller inaktiveringer kommer av at det har skjedd en mutasjon i et eller annet gen som koder for et protein som inngår i sporet. Eks. genet som koder for celleoverflate reseptoren i et vekst stimulerende spor (eks. RTK) har fått en mutasjon som gjør at reseptoren er aktiv selv uten at den har bundet ligand (eks. PDGF). Eller eks. at det har skjedd en mutasjon i genet som koder for p53 slik at p53 ikke er i stand til å utføre sin meget viktige rolle i å hindre cellen i å krysse restriksjonspunktet R. Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Kreft og Cellesyklus En celle inneholder masse DNA med et uttall antall gener og ofte så er man interessert i å finne ut hvilke av disse genene er det som er blitt mutert til kreft induserende gen(er). En teknikk å gjøre det på er ....... Transfection - Hvor DNA fra tumor celler isoleres og kløyves i vilkårlige fragmenter. Hvoretter hvert fragment testes for evnen til å indusere kreft. Rent tekniskt kan det gjøres ved å kutte det isolerte DNA’et med restriksjonsenzymer, og erstatte den biten i genomet til RSV som gir kreft med en bit fra det isolerte DNA’et. Sikre seg kolonier av RSV hver med sin identiske insatte bit, for så å smitte kyllinger med viruset og se hvilke av kyllingene som får kreft. Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Kreft og Cellesyklus Selv enkle nukleotide substitusjoner (Punkt mutasjoner) har vist seg å kunne føre til kreft. Men et problem for kreftcellene er at de aller fleste celler kun kan dele seg et vist antall ganger (~30 ganger) og at flesteparten av de gangene brukes opp under organismens naturlige vekst (~25 ganger) som en følge av at DNA’et i kromosomene er linært og telomerene på kromosom endene kortes av for hver celledeling. I cellene er det imidlertid gener som koder for enzymet telomerase, et enzym som kan forlenge telomerene på kromosomendene, men som normalt ikke transkriberes i normale celler. Dvs. normalt så er det slått av. Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Kreft og Cellesyklus Proto-oncogenes er gener som koder for proteiner som stimulerer til cell deling. Muterte proto-oncogenes kan føre til gener som forårsaker kreft (oncogener). Eks. i virus som forårsaker kreft er det et eller flere oncogener. Muterte alleler hos mange oncogener er genetisk dominante. Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Kreft og Cellsyklus I friske celler er celle delingen normalt skrudd av som en følge av proteiner som kodes av tumor suppressor gener. I nærmest 1/2 parten av alle krefttilfeller er mutationer i p53 genet involvert. Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Raven - Johnson - Biology: 6th Ed Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Kreft og Cellsycle Cellene kontrolerer proliferisasjonen ved flere sjekkpunkter. Ikke bare ved restriskjonspunktet R. Alle disse kontrolene må inaktiveres før kreft kan bli initsiert. Følgelig skjer det en mutasjon i en hel rekke gener før en celle blir en kreft celle. Et eks. er tarmkreft (se neste slide). Kan det være en forklaring på hvorfor hyppigheten av kreft er overdeiende størst i eldre generasjoner ????????? Hvorfor er det slik ?????????????? Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Raven - Johnson - Biology: 6th Ed Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Raven - Johnson - Biology: 6th Ed Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Kreftbehandling Eks. kreft kan stoppes i initsieringsfasen. Behandlingen av kreft tar utgangspunkt i det som vi alt har omtalt. Eks. kreft kan stoppes i initsieringsfasen. Ettersom cellene trenger beskjed i form av signaler fra andre celler for å gjennomløpe cellesyklus, og disse signalene gies via reseptorer på celleoverflaten. I/på kreftceller er ofte disse reseptorene blitt endret som en følge av en mutasjon. Det kan da være slik at kroppen oppfatter slike reseptorer for kropps-fremmende og følgelig vil kroppens eget immunsystem angripe cellene. En måte å bekjempe kreften på da er å stimulere kroppens immunsystem. Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Kreftbehandling Signalet for celledeling går via flere mellomledd fra reseptoren på celle overflaten til cellekjernen. Hver av disse trinnene kan angripes med kjemoterapautika. For at cellene skal kunne dele seg ved mitose så må de først replisere sitt DNA, og til det kreves nye nukleotider. Nye nukleotider må cellene selv syntetisere og flere cytostatika (dvs. stoffer/medikamenter som anvendes i kreftbehandling) angriper enzymer i syntese spor for nukleotider. Et eks. er metotrexat. Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Kreftbehandling For syntese av nytt DNA, dvs. ved replikasjonen deles trådene i DNA strengen. Flere cytostatika danner kovalente bindinger på hver sin side av DNA heliksen, dvs. strengene i heliksen lar seg ikke skilles. Eks. er Cisplatin og Bis(kloretyl)amin. Ved mitose adskilles homologe kromosomer. For at kromosomene skal kunne adskilles kreves det opprtelse av et spindelapparat i cellene. Flere av stoffene som anvendes i kreftbehandling hindrer spindelapperatet i å bli dannet. Eks. er Taxol og Vinblastin. Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Kreftbehandling Spredningen av kreften dvs. metastatisering kan hindres, og tumor veksten kan hemmes. F.eks. v.h.a. Angiogenese hemmere. Av andre behandlingsformer kan nevnes strålebehandling. Problemet med strålebehandling er imidlertid at bestrålingen ofte fører til nye mutasjoner som så over tid kan utvikles til ny kreft. Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Oversikt over Rekombinasjonen Genetisk Rekombinasjon representerer en endring i lokaliseringen av gen, eller av gen fragmenter, i genomet. Gene Transfer - Et kromosom donerer et segment til et annet kromosom. Resiprokal Rekombinasjon - To kromosomer skifter like segmenter innbyrdes. Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Gene Transfer Plasmid dannelse Integrasjon All celler har rekombinasjon enzymer som kan få dobbel duplexer (vi sier at naturlig DNA er en dobbel duplex) til å foreta en resiprokal utveksling. En loop kan frigjøres fra resten av DNA og danne et plasmid. Integrasjon Med det menes kort og godt at visse plasmider har en egen evne til å sette seg inn på nye steder i genomet, recognition site, det sete hvor plasmidet gjennkjenner dvs. der hvor det har matchende sequens på genomet. Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Raven - Johnson - Biology: 6th Ed Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Gene Transfer Conjugation Bakterier med såkalte F plasmider har gener som koder for protein enheter som samles på overflaten av bakteri cellen, og danner såkalte pilus. Via disse pilus og ved såkalt Rolling Circle Replication kan så disse bakteriene overføre DNA til andre bakterier som ikke har F plasmid. Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Gene Transfer Mellom Bakterier Copyright © McGraw-Hill Companies Permission required for reproduction or display Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Gene Transfer Transposisjon Transposoner innehar genene som koder for resolvase og transposase, som er enzyme med evne til både å klippe transposonet ut av DNA’et og å sette det inn i DNA’et og gjerne da på et vilkårlig nytt sed. Der hvor transposonet så blir innsatt kan det forårsake gen inaktivering, gjerne da ved at det settes inn i et gen. Transposoner fører ofte til dannelsen av plasmider med antibiotika resistens, såkalte (resistance transfer factors). Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Raven - Johnson - Biology: 6th Ed Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Resiprokal Rekombinasjon Over kryssing (Crossing over) Utveksling mellom ikke-søster kromatider. Unequal Crossing Over Over kryssing mellom like områder, men ikke homologe. Gene Conversion Endringer av en av kromosom homologene ved cellens feilsøkende mekanismer og derpå følgende feil reperasjon. Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Trinukleotide Repeats Kommer av en endring i det genetiske materiallet slik at det skjer en økning i antall kopier av repeterte trinukleotide sequenceer. Endringene skjer gjerne ved mutasjoner av slipp typen. Trinukleotide repeat er åersak til en hel rekke arvelige humane sykdommer Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Klasseer av Eukaryotisk DNA DNA som koder for proteiner 4 klasseer: (utgjør ~1% av det humane Genom) Enkelt-kopy gener Segmentale duplikasjoner Multigen familier Tandem klusterer Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Klasser av Eukaryotisk DNA Ikke-kodende DNA Introns (ikke-kodende DNA i gen) Utgjør ~24% av det humane genom Strukturelt DNA Utgjør ~20% av det humane genom Repeterende sekvenser Utgjør ~3% av det humane genom Transposable elementer Utgjør ~45% av det humane genom Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Review Mutasjoner Endringer av gene position Kreft Rekombinasjon Gene Transfer Resiprokal Rekombinasjon Trinukleotide Repeats Eukaryotic DNA Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies

Copyright © McGraw-Hill Companies Permission required for reproduction or display Raven - Johnson - Biology: 6th Ed. - All Rights Reserved - McGraw Hill Companies