Benzodiazepiner og andre sedativa Klinisk emnekurs i psykiatri og rus for primærleger onsdag 19. mars Høgskolen i Buskerud - Papirbredden 2 Jon Johnsen, overlege dr. med. Psykiatrisk avdeling Blakstad. Klinikk for rus og psykiatri Vestre Viken HF jon.johnsen@vestreviken.no

Agenda GABA- A-reseptoren Ulike typer av benzodiazepiner Interaksjoner Indikasjoner Kontraindikasjoner Avhenighet og misbruk

En skjematisk fremstilling av nevroner med synapser EKSITATORISK SYNAPSE (GLUTAMAT/NMDA) IONEKANAL SYNAPSE - RASK Ca++  DENDRITT SPENNINGSAVHENGIG Ca++ KANALER Ca++ INHIBITORISK SYNAPSE (GABA) Cl- …. IONEKANAL SYNAPSE - RASK AXON SPENNING AVHENGIG CA++ KANAL CA++ PRESYNAPTISK NEVRON SYNAPTISKE VESIKLER POSTSYNAPTISK NEVRON °°°°° Ca++ RESEPTOR OMRÅDE MONOAMINER OG NEVROPEPTIDER ER ENTEN INHIBERENDE ELLER EKSITERENDE - FUNGERER LANGSOMMERE

GABA-A-reseptoren Ekstracellulært Intracellulært

Det gabanerge system Tilpasset fra Textbook of Psychopharmacology 3 utgave, The American Psychiatric publishing

Strukturen til en GABA A-resptor En aminosyrestreng som kveiler seg 4 ganger gjennom membranen er en GABA A reseptor subenhet Fem subenheter danner en reseptor med en ionekanal i midten Vi har 6 ulike alfa subenheter Vi har 3 ulike beta subenheter Vi har 3 ulike gamma subenheter Vi har 1 delta, episolon, pi, theta og rho subenhet

Subenheter og spesielle farmakologiske effekter Alfa 1 og gamma 2: Sedasjon, søvn og positiv forsterkning. Fasisk inhibisjon Alfa 2,3 og gamma 2: Angst dempning. Fasisk inhibisjon. Synaptisk Alfa 5: Læringseffekter og hukommelse Alfa 3 og 5: Prosessering av sensorisk informasjon Gamma 2: Fysisk avhengighet Delta og alfa 4 og 6. Finnes utenfor synapsen. Tonisk inhibisjon

Benzodiazepin sensitive og insensitive reseptorer En GABA A reseptor med subenhetene alfa 1,2 og 3 og gamma 2 og 3 binder benzodiazepiner og er en benzodiazepin sensitiv En GABA A reseptor med subenheter som alfa 4 og 6 og en delta enhet binder ikke benzodiazepiner og er en benzodiazepin insensitiv

GABA –A subunit selektivitet Alfa 1-3 og 5 kombinert med beta og gamma 2 subenhet binder benzodiazepiner Alfa 1 binder selektive nonbezodiazepin hypnotika Alfa 1-6 kombinert med gamma og delta binder etanol Beta 3 og alfa 6 binder barbiturater Beta 2 og 3 binder anestesi-midler Alfa 1 og beta 2 binder nevrosteroider

GABA-A reseptoren Ionekanal reseptor – inhibitorisk Ekstracellulært 1 1 2 5 3 4 Intracellulært Cl - Hyperpolarisering Fem bindingssteder i GABA-A reseptoren 1. To bindingssted for GABA 2. Bindingssted for benzodiazepiner 3. Bindingssted for barbiturater 4. Bindingssted for picrotoxin 5. Bindingssted for etanol

GABA-A reseptoren Benzodiazepin bindingssted Cl- Forstørret Partiell invers agonist Partiell agonist Antagonist Invers agonist Agonist Ingen klinisk effekt Bedrer hukommelsen Angstfremkallende Utløser kramper Kun angstdempende Angstdempende Sedativ Muskelavslappende Krampestillende Amnestisk og avhengighet Angstfremkallende Krampefremkallende Bedrer hukommelsen (Promestisk)

Ulike faktorer som kan modulere GABA reseptoren Abstinens fra benzodiazepiner Stimulus Gener Katastrofe tanker GABAA– benzodiazepin reseptor Angst anfall Stress Rusmiddelbruk

R AGONISTER INDIKASJON DOSE TID TIL MAX. KONS.TIMER T ½ TIMER AKTIV METABOLITT Alprazolam Xanor Angst T 0,5 – 10 mg 1 – 2 11 – 15 Ingen Klordiazepoxid Librium T, I 10 – 150 mg 1 – 5 5 – 48 Desmethyl Klonazepam Rivotril Angst, epilepsi T 1 – 6 mg 20 – 50 Klorzepat Tranxilen T 15- 60 mg 75 Diazepam Vival, Stesolid, Valium Angst, anestesi T,M,I 4 – 40 mg 0,5 – 2 20 – 80 Estazolam Domnamid Søvn Antipsykotisk T 1 – 2 mg 2 mg x 3 0,5 – 6 18 R Flunitrazepam Flunipam Rohypnol Søvn T 0,5 – 2 mg 1 – 2 20 Desmethyl Lorazepam Temesta Angst T, M, I 1 – 6 mg 2 10 – 20 Ingen

AGONISTER INDIKASJON DOSE TID TIL MAX. KONS. TIMER T ½ TIMER AKTIV METABOLITT Nitrazepam Mogadon Søvn T 5 – 1 mg 1 – 2 21 – 28 Ingen Midazolam Dormicum Anestesi I 5 mg 1 – 3 min Oxazepam Alopam, Serepax, Sobril Angst T 30 – 120 mg 2 – 4 5 – 20 Triazolam Halcion T 0,125– 0,25mg 1,5 – 5 Zoplikon Imovan T 5 – 7,5 mg 4 – 6 Zolpidem Stilnoct T 5 – 10 mg 0,5 – 3 0,8 – 4

Hypnotika og sedativa i Norge T max T ½ Timer Data hos eldre Zolpidem Stilnoct 1 – 2 1,5 – 3,0 Ja Zopiclone Imovane Zopiklon 3,5 – 6 Flunitrazepam Flunipam 0,5 – 1 14 -16 Nitrazepam Apodorm Mogadon 0,5 – 4 20 -48 Kloralhydrat 8 – 12 Nei Klormethiazol Heminevrin 1 7 – 14 Hvis T ½ er mer enn fem timer kan man få hangover neste dag Hvis T ½ er svært kort kan du utvikle rebound insomni

Legemiddelinteraksjoner ved bruk av benzodiazepiner Syrenøytraliserende midler kan forsinke oppsugningen av benzodiazepiner. Kan utsette virkningen av innsovnings-medisin Klozapin, metadon, buprenofin og alkohol. Kan utløse uttalt sedasjon, hypotensjon og respirasjons-hemming SSRI som fluoxetin og fluvoxamin kan gi økte konsentrasjoner av diazepam og alprazolam

Legemiddelinteraksjoner ved bruk av benzodiazepiner Sertralin kan øke konsentrasjonen av diazepam TCA. Økte nivå av imipramin og desipramin sammen med alprazolam CYP3A4 inhibitorer gir økt konsentrasjonen av benzodiazepiner CYP3A4 gir induktorer gir lavere konsentrasjon av benzodiazepiner Antikolinergika og benzodiazepiner kan gi økt kognitiv svikt Levodopa virkning kan reduseres ved bruk av benzodiazepiner

Benzodiazepininduserte psykiatriske sykdommer Benzodiazepin intoksikasjon Benzodiazepin abstinens Benzodiazepin intoksikasjonsdelirium Benzodiazepin indusert kognitiv svikt Benzodiazepin indusert psykotisk lidelse Benzodiazepin indusert affektiv lidelse Benzodiazepin indusert angstlidelse Benzodiazepin indusert søvnforstyrrelse

Benzodiazepin intoksikasjon Nylig bruk av benzodiazepiner Klinisk signifikant atferdsforandring som inntrer kort tid etter inntak som aggressiv atferd, svekket dømmekraft og emosjonell labilitet og som fører til svikt i psykososial fungeringsevne. En eller flere av følgende symptomer. Snøvlete tale, dårlig koordinasjon, ustødig gange, nystagmus, svekket oppmerksomhet og hukommelse og stupor eller koma Symptomene skyldes ikke annen fysisk eller psykisk sykdom

Benzodiazepinabstinens Opphør eller reduksjon av langvarig benzodiazepin bruk To eller flere av følgende symptomer utvikler seg i løpet av timer eller dager etter kriterium A. Autonom hyperaktivitet, skjelving, søvnvansker, kvalme og oppkast, illusjoner og hallusinasjoner, psykomotorisk agitasjon, angst og grand mal epileptiske anfall C. Symptomene må forårsake klinisk signifikante problemer med reduksjon i psykososial fungeringsevne

Bivirkninger av benzodiazepiner Hemodynamiske effekter med bradycardi og blodtrykksfall Redusert psykomotorikk. Hos eldre som begynner med benzodiazepiner med lang halveringstid er det første uken 45 % ØKT RISIKO FOR ULYKKER Benzodiazepiner kan forverre søvnapnea syndrom og KOLS

Over- og underdosering av benzodiazepiner Overdosering kan føre til kognitiv svikt, fall særlig hos eldre og trafikkulykker Underdosering kan vedlikeholde angstsymptomene og pasientene kan ha abstinens mellom doseringene

Benzodiazepiners misbrukspotensiale kan moduleres av Dose Tid til maksimum konsentrasjon i hjernen Erfaring fra tidligere bruk Kontekst

Benzodiazepiner og misbrukspotensiale Benzodiazepiner har et lavt misbrukspotensiale Benzodiazepiner senker dopamin i det mesolimbiske system- noe som er helt ulikt andre rusmidler Nevrobiologien ved en avhengighetssyndrom skyldes nevroadaptive forandringer i GABA A reseptoren og i det opioide system Disse nevroadaptive forandringene kan føre til protraherte abstinenssymptomer som lindres ved nytt inntak av benzodiazepiner Den angstdempende effekten av benzodiazepiner kan blokkeres av naltrekson Det kan oppstå en slagskrysstoleranse mellom benzodiazepiner og opioider

Evidens for benzodiazepiners avhengighetsskapende effekter Kan etablere selvadministrering ved intravenøs administrasjon hos dyr Vanskelig å få til selvadministrering hos dyr ved per oral bruk Kan etablere selvadministrering hos mennesker som er avhengig eller har vært avhengig av andre rusmidler Benzodiazepiner har lavere misbrukspotensiale enn mange andre rusmidler

Rusmidlers nevrobiologiske templat

Skadelig bruk av benzodiazepiner ICD-10 Gjentatt bruk av benzodiazepiner til tross for utvikling av fysiske og psykiske sykdommer som er forårsaket av rusmiddelbruken Skadelig bruk stammer fra begrepet harzardous use; En person som bruker rusmidler som kan være en risiko for fremtidig fysisk og psykisk helse ICD-10 legger kun vekt på medisinske konsekvenser men ikke sosiale

Avhengighet ICD-10 Strek lyst eller følelse av tvang til å innta benzodiazepiner Problemer med å kontrollere inntaket med hensyn til innledning, avslutning og mengde Abstinens symptomer Toleranseøkning Økende likegyldighet overfor andre gleder eller interesser som følge av rusmiddelbruken Benzodiazepinbruken opprettholdes til tross for åpenbare skadelige konsekvenser 3 av disse kriterier tilstede samtidig i løpet av det foregående året

Toleranseutvikling For gjentatte ganger å oppnå samme grad av eufori, sedasjon eller angstdempning ved bruk av benzodiazepiner må dosen og / eller doseringsfrekvensen øke hos noen individer Man vet ikke helt hva som forårsaker utvikling av toleranse, men det kan være en desensitisering av GABA –A reseptorene eller intracellulære forandringer i signalsystemene Ulike benzodiazepiner kan ulik utvikling av toleranse- må inneholde Ү2-subenhet Et avhengighetssyndrom kan foreligge selv om det ikke er toleranseutvikling

Fysisk avhengighet -abstinens Hvis du bruker benzodiazepiner over tid, vil det utvikles et abstinenssyndrom særlig ved rask seponering Dette betyr ikke nødvendigvis at du har et avhengighets syndrom, men at du har en fysiologisk avhengighet Fysiologisk avhengighet oppstår ikke ved bruk av benzodiazepiner kortere enn 14 dager 50 % av de som blir behandlet i mer enn 4 måneder med benzodiazepiner vil utvikle en fysiologisk avhengighet Utvikling av fysiologisk avhengighet blir redusert ved intermitterende bruk

Nevroadaptasjon ved lengre tidsbruk av benzodiazepiner Noe oppregulert dopamin aktivitet Nedregulert achtylcholinaktivitet Redusert antall og redusert følsomhet av benzodiazepin reseptorene Glutamatsystemet oppreguleres som en kompensasjon for den vedvarende hemming indusert av økt GABA aktivitet

Avhengighets syndrom av benzodiazepiner-addiction Alle som bruker benzodiazepiner over tid vil utvikle toleranse og fysisk avhengighet, men det er ikke det samme som å ha et rusmiddelproblem Et avhengighets syndrom er først og fremst definert som et sug og at bruken opprettholdes til tross for negative konsekvenser Nevroadaptive forandringer i glutamat systemene med innvirkning på læring er viktig ved utvikling av et avhengighetssyndrom

Hva er pseudoavhengighet? Ønske om benzodiazepiner hos en pasient med økende eller ikke adekvat behandlet angst Ønske om benzodiazepiner forsvinner når angsten blir adekvat behandlet Pasienten kan få abstinens symptomer ved seponering. Dette er ikke alene et tegn på at det foreligger en avhengighetssyndrom Pasienten bruker benzodiazepiner som anbefalt på indikasjon, har ikke sug etter og bruken fører ikke til svekket psykososial funksjon har ikke et avhengighetssyndrom

Hva kan være kliniske tegn på opioid legemiddelavhengighet ? Stadige forespørsler om høyere doser eller at pasienten øker dosen på egen hånd Forespørsler om potente benzodiazepiner Forespørsler om nye resepter tidligere enn forventet Forespørsler om økte mengder benzodiazepiner i forbindelse med ferier Stadige bortkomne resepter eller legemidler Motsetter seg rusmiddelscreening Rusmiddel screening viser ikke inntak av benzodiazepiner – kan tyde på lekkasje Pågående rusmiddelproblemer

Sug – type 1 Sug etter benzodiazepiner er en trang etter tidligere opplevde effekter av rusmiddelet Dette suget kan bli kompulsivt . Man opplever suget gjentatte ganger, noe som utløser angst og stress og som ved inntak av rusmidlet fører til angst og stressreduksjon Suget øker ved tilstedeværelse av indre og ytre hint knyttet til rusmiddeleksponeringen Denne type sug kalles betinget positiv belønning eller sug type 1

Sug type -2 Protraherte abstinens symptomer som er tilstede lang tid etter den akutte abstinensen kan forårsake et sug om å innta rusmidlet for å dempe disse ubehagelige symptomene – kalles type 2 sug eller sug betinget til negativ belønning

Hva vedlikeholder rusmiddelavhengigheten? Belønningssuget - knyttet til det opioide og dopaminerge system Abstinenssuget - knyttet til dysregulering av GABA, NMDA - systemet og det endogene opiatsystem Suget på grunn av stress Suget på grunn av affektiv dysreguelring Suget på grunn tap av eksekutiv kontroll

Definisjoner Dyssomni: Her er det forstyrrelser i mengde, kvalitet og tidspunkt for søvn. Parasomni: Avvikende episodiske hendelser som inntreffer under søvn.

Effekt av benzodiazepiner ved søvnforstyrrelser Når en pasient har søvnproblemer skjer følgende: Tar lang tid før de sovner inn Våkner stadig opp om natten Våkner tidlig om morgen Benzodiazepiner fører til: Kortere tid før man sovner inn Økt antall tid i dyp søvn Reduserer antall oppvåkninger Gir mindre REM- søvn Gir mer stadium-2 søvn

på behandling av benzodiazepiner Søvnforstyrrelser ved psykiatriske Søvnforstyrrelser som responderer på behandling av benzodiazepiner Psykologisk insomni Søvnfase forstyrrelser Mareritt (parasomni) Søvngjengeri (parasomni) Medikamentinduserte søvnforstyrrelser utløst av SSRI og steroider Søvnforstyrrelser ved psykiatriske sykdommer Depresjon Schizofreni Mani Demens Abstinens

De 3 Z’er–de atypiske benzodiazepiner Zopiklone Zolpidem Zaleplon (ikke i Norge) Zopiklon (1980) - T1/2= 4 – 5 timer Reduserer ikke REM - søvn eller stadium 4 søvn. Kan hos enkelte gi hangover neste dag. Zolpidem (1990) - T1/2 = 2 timer Ingen hangover – minimalt på psykomotoriske funksjoner neste dag. Kan gi for dårlig søvnkvalitet på morgensiden. Liten effekt på REM-søvn og stadium 4 søvn. Best ved intermitterende bruk. Zalepon T ½ = 1 time En rent hypnotikum som forkorter søvnlatensen. Kan brukes hos de som våkner midt på natten Alle kognitive effekter over etter 4 timer.

Tidsforløpet i forhold til effekt av ulike hypnotika Zolpidem Nitrazepam Zopiclone Hypnotisk effekt 1 2 3 4 5 7 8

Grafisk fremstilling av rebound insomnia Rebound inomni Insomni Grad av søvnvansker. Hvor mye våken er du Mulige utganger Hypnoticum Start Normal Slutt

Søvn apnea syndrom Søvn apnea er den mest farligere søvnforstyrrelsen Den er underdiagnostisert Fører til stadige oppvåkninger på grunn av hypoxi - søvn fragmentering Fører til uttalt tretthet på dagtid, konsentrasjonsproblemer, svekket hukommelse og svekket nevrokognitiv funksjon Søvn apnea kan forverres av benzodiazepiner

Parasomni Avvikende episodiske hendelser under REM søvn - skjer enten tidlig eller sent på natten Skyldes ofte nevrodegerative sykdommer som Parkinson sykdom og demens ved Lewy-legeme sykdom Kan induseres akutt av medikamenter som fører til tap av REM-søvn atoni som SSRI, TCA, kolinerge medikamenter Kan oppstå under abstinens fra alkohol og hypnotika Kan oppstå etter hjerneslag Behandling er klonazepam 0,25 til 1 mg ved sengetid

Sederende antidepressiva Doxepin Sinequan 25 – 50 mg Trimipramin Surmontil 10 – 100 mg Amitriptylin Sarotex Mianserin Tolvon 10 – 30 mg Mitrazepin Remeron Trazedon Molipaxin 25 -75 mg t ½= 8 timer t ½= 10 timer t ½ =24 timer t ½= 17 timer t ½ = 36 timer t ½ = 7 timer R R R R R R

Fordeler og ulemper ved sederende antidepressiva Ikke så effektive som benzodiazepiner Hangover og sedasjon neste dag Antikolinerge bivirkninger Kan gi switch til mani og hypomani Fordeler: Intet misbrukspotensiale Kan ha angstdempende virkning Antidepressiv virkning

Aktiverende antidepressiva SSRI Cipralex Citalopram Zoloft Fevarin Fontex Seroxat SNRI Efexor Cymbalta Bupropion Zyban MAOI Nardil Marplan R R R R

Benzodiazepiner brukt til behandling av angstlidelser med noe forskningsmessig belegg Generalisert angstlidelse Diazepam Panikkangstlidelse Alprazolam og klonazepam Sosialfobi Klonazepam Tvangslidelser Klonazepam som tillegg Posttraumatisk Muligens i akuttfasen stresslidelse Enkel fobi Diazepam eller lorazepam for å fremme eksponering

Medikamentell behandling Generell angstlidelse: Første valg: SSRI SNRI NSA – Mitrazepin/mianserin TCA Buspiron Benzodiazepiner Panikkangstlidelse: Mulige valg: SSRI MAOI Sosialfobi: SSRI Antiepileptiske medikament

Nevrotransmittor system og psykofarmaka som er med på å regulere amygdala Glutamat GABA Benzodiazepiner barbiturater alkohol Memantin Noradrenalin Serotonin SSRI SNRI Beta-blokker Opiater THC AMYDGALA AKTIVITET Kortikoreleasing faktor Spenning avhengige ionekanaler Antiepileptika

Personlighetsforstyrrelser og benzodiazepiner Mange pasienter med personlighetsforstyrrelser har angstplager Få kontrollerte studier med bruk av benzodiazepiner er utført I kontrollerte studier har alprazolam brukt til emosjonell ustabil personlighetsforstyrrelse ført til alvorlige episoder med manglende kontroll over egen atferd Benzodiazepiner er derfor ikke første valg for behandling av angst hos disse pasientene SSRI er førstevalg

Pasientgrupper som lett kan utvikle avhengighet av benzodiazepiner Kroniske rusmiddelavhengige pasienter med avhengighet av multiple rusmidler Alkoholavhengige pasienter med angstlidelser og søvnforstyrrelser Pasienter med panikkangstlidelse, depresjoner som får forskrevet høye doser over lengre tid

Når skal du ikke forskrive benzodiazepiner til pasienter med rusmiddelavhengighet? Vedvarende bruk og / eller hardbruksperioder med sentralt dempende rusmidler som heroin, alkohol og beroligende og søvnfremkallende medikamenter. Positiv allosterisk modulasjon Simultan bruk av stimulanter og benzodiazepiner. Positiv og negativ forsterkning Pasienter i LAR. Dødsfall både med metadon og buprenorfin kombinert med benzodiazepiner

Når skal du ikke forskrive benzodiazepiner til pasienter med rusmiddelavhengighet? Betydelig nevrokognitiv svikt. Kan svekke nærhukommelsen og forverre den kognitive svikten Personlighetsforstyrrelser Posttraumatisk stresslidelse Ved alvorlige lungesykommer Enkelte nevrologiske sykdommer. Muskeldystrofier

Når skal du forskrive benzodiazepiner til pasienter med rusmiddelavhengighet? Katatoni Hyperaktive eller hypoaktive delirøse tilstander ved alvorlig somatisk komorbidtet Delirium indusert av amfetamin, kokain og ecstasy - intoksikasjoner Intoksikasjoner med fencyklidin eller ketamin - dissosiative illusinogener Delirium indusert av abstinens fra etanol og beroligende og søvn fremkallende medikamenter

Når kan du forskrive benzodiazepiner: Katatoni – symptomer Mutisme – Ingen verbal respons Stupor - Hypoaktivitet med manglende respons Negativisme - Pasienten motsetter seg manipulasjon med samme styrke som undersøkeren bruker Katalepsi - Pasienten innehar samme kroppsstilling i lange perioder Muskulær - Undersøker kan indusere en ny fleksibilitet kroppsstilling som pasienten opprettholder Stereotypi - Ikke hensiktsmessig repeterende motorisk aktivitet

DELIR PROTOKOLL VED AKUTTE SVÆRT AGITERTE Når pasienten er rolig og adekvat sedert kan følgende regime følges de neste døgn: Doseringstidspunkt 04.00 10.00 16.00 22.00 Haloperidol p.o. 4mg 4mg 4mg 10mg Lorazepam p.o. 2mg 2mg 2mg 5mg Totaldose haloperidol 22 mg Totaldose lorazepam 11 mg Bruk de høyeste dosene om kvelden for å bedre søvnen. Hold denne doseringen 5-7 dager og begynn så gradvis å trappe ned lorazepam dosen på dagtid, mens haloperidol dosen holdes konstant. Ved i.m. eller i.v. bruk halve doser OBS! Hos pasienter med leversvikt brukes halve doser

PROTOKOLL VED MODERATE DELIR Doseringstidspunkt 04.00 10.00 16.00 22.00 Haloperidol p.o 2mg 2mg 2mg 4 mg Lorazepam p.o 1mg 1mg 1mg 2mg Totaldose haloperidol 10mg Totaldose lorazepam 5 mg Hvis pasienten faller til ro holdes haloperidol dosen konstant, mens lorazepam - dosen økes til ønsket sedasjonsnivå Dette er per orale doser hvis brukt i.m eller i.v halveres dosen.

MILDE DELIR ELLER HYPOAKTIVE DELIR Doseringstidspunkt 06.00 14.00 22.00 Haloperidol p.o. 0,25mg 0,25mg 0.5mg Lorazepam p.o. 0 0 0,5mg Hypoaktive delir Haloperidol p.o. 0,25mg 0,25mg 0,5mg Lorazepam p.o. 0 0 0,25mg

MILDE DELIR ELLER HYPOAKTIVE DELIR Doseringstidspunkt 06.00 14.00 22.00 Haloperidol p.o. 0,25mg 0,25mg 0.5mg Lorazepam p.o. 0 0 0,5mg Hypoaktive delir Haloperidol p.o. 0,25mg 0,25mg 0,5mg Lorazepam p.o. 0 0 0,25mg

Hvorfor lorazepam? Absorberes raskt både ved per oral og intramuskulær injeksjon Metaboliseres i lever uavhengig av CYP systemene Ingen aktive metabolitter Halveringstid 10 til 16 timer Ved innsovningsvansker 0,5 – 1 mg om kvelden Ved angst 0,5 mg x 3

HEMINEVRIN - KLOMETIAZOL Ikke utført kontrollerte forsøk med dette medikamentet Ikke anbefalt til eldre med akutte indremedisinske sykdommer på grunn av hypotensjon og respirasjonshemmende effekt Hvis svikt i hjerte/ eller lungefunksjon kan medikamentet utløse delirium Kan være vanskelig å dosere riktig med overdosering er det symptomer som muskelslapphet, respirasjonssvekkelse, blodtrykksfall og obstruksjon av luftveiene

HEMINEVRIN-KLOMETIAZOL Medikamentet bør ikke gis mer enn i en uke Betydelig avhengighetspotensiale Medikamentet øker effekten av GABA Halveringstiden er 4 timer og maksimal plasmakonsentrasjon etter 90 minutter ved bruk av kapsler og 60 minutter ved bruk av mikstur Kan gi aplastiske anemier ( sjeldent) Dosering er kpsl. 600mg p.o. om kvelden eventuelt kpsl. 300 mg x 3-4 Finnes også som mikstur 50 mg/ml

Benzodiazepiner ved kroniske lungesykdommer Kan gi forsterkede sedative effekter som sedasjon, tretthet, slapphet, ataxi, konfusjon og hukommelsessvikt Hos eldre pasienter kan det utløses en benzodiazepin indusert disinhibisjon – økt aggresjon Kan gi seponerings -abstinens ved lav dose brukt over tid

Abstinensreaksjoner fra alkohol og benzodiazepiner føre til delirutvikling Ved høydoseavhengighet av benzodiazepiner takles dette med en gradvis reduksjon av benzodiazepindosen Benzodiazepindosen regnes om i diazepam eller lorazepam ekvivalenter. 10 mg diazepam = 2 mg lorazepam= 0.5 mg flunitrazepam= 2 mg klonazepam.

Behandling av benzodiazepinabstinens Seponering av terapeutiske doser opptil 40 mg diazepam 25% ukentlig reduksjon av dosen. Bruk noe lengre tid på de 10 siste mg Seponering av supraterapeutiske doser over 40 mg diazepam Første uke en 25% reduksjon av dosen Dernest 10% reduksjon ukentlig Ved bruk av Tegretol tbl.200 mg x 3 kan seponering foregå raskere

Konklusjon Benzodiazepier er brukt alene trygge legemidler Benzodiazepiner kan ha effekt ved en rekke angstsykdommer og være livreddende ved delirium og katatoni Benzodiazepiner kan brukes i kombinasjon med andre legemidler Benzodiazepiner kan gi alvorlige intoksikasjoner brukt sammen med alkohol, heroin og GHB Benzodiazepiner kan føre til utvikling av avhengighet, men misbrukspotensialet er lavt ved per oral tilførsel