Familiær hyperkolesterolemi Behandling i dag og i fremtiden FH-medlemsdag 16. mars 2013 Kjell-Erik Arnesen Lipidklinikken, Oslo Universitetssykehus KEArnesen

Innhold Kolesterol, LDL og aterosklerosen FH klinikk De andre risikofaktorer for aterosklerose Fantastisk behandlingsfremgang på 20-30 år Medikamentell lipidbehandling Behandlingsmål, statiner, bivirkninger, triks, alternative lipidmidler og kombinasjoner Livsstilsbehandling Kost og vekt Hva kommer i nær fremtid PCSK9, Mipomersen, MTP, anacetrapib European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2003; 10 (Suppl 1): S1-S78 K E Arnesen KEArnesen 4 2

Lipider –> LDL er årsaken til aterosklerosen KEArnesen

Relativ fordeling av biologiske molekyler human plasma Figure 1 Relative Distribution of Biologic Molecules in Human Plasma. Amino acids and nucleic acids are shown without consideration of the contribution of proteins and DNA or RNA. The relative distribution is based on weight (grams per deciliter). Data were compiled from Lentner,1 Wishart et al.,2 and Quehenberger et al.3 Quehenberger O, Dennis EA. N Engl J Med 2011;365:1812-1823

Relativ fordeling av biologiske molekyler human plasma Figure 2 Relative Distribution of Lipids in Human Plasma. Lipidomic analysis has identified, characterized, and quantified almost 600 lipid molecular species in human plasma.3 The relative distribution in each category is given on a molar basis. The nomenclature of the lipid categories conforms to the recently developed LIPID MAPS classification system.6 Quehenberger O, Dennis EA. N Engl J Med 2011;365:1812-1823

“Low Density Lipoprotein” partikkelen Figure 5-41. The structure of a low-density lipoprotein (LDL) particle. LDL is the major cholesterol-carrying plasma lipoprotein. Each particle with a mass exceeding 3,000,000 D has 1500 molecules of cholesteryl esters in its core. There is very little triglyceride in the core of normal LDL particles. Considerable amounts of plasma tocopherols, carotenoids, and other lipophilic antioxidants are also present. Other lipophilic molecules, including drugs and proteins, may also be associated with the lipoprotein. Its surface is composed of free cholesterol and phospholipids (predominantly phosphatidylcholine and sphingomyelin) and a single protein, apolipoprotein (apo) B-100. Apo B-100 has multiple basic amino acid–rich domains that help it to interact with extracellular matrix components. KEArnesen 6

Det «dårlige» versus det «gode» kolesterolet LDL – det dårlige kolesterolet HDL – det gode kolesterolet versus Vi snakker mye om det dårlige og det gode kolesterolet, men hva er egentlig forskjellen på de to typene? Kolesterolet er det samme, men det er innpakning i partiklene LDL og HDL som utgjør forskjellen. LDL og HDL er begge to partikler som sirkulerer rundt i blodet vårt og består av en kjerne med kolesterolestere med en kappe av proteiner og fosfolipider. De har begge også lavt innhold av triglyserider. LDL partikkelen har høyere nivå av kolesterol enn HDL partikkelen. Det som er forskjellen er at LDL frakter kolesterol til vevene for eksempel til celler i blodåreveggen, mens HDL frakter kolesterol fra vevene tilbake til leveren for utskillelse. Frakter kolesterol fra vevene for eksempel blodåreveggen til leveren for utskillelse Frakter kolesterol til vevene for eksempel blodåreveggen Ingunn Narverud. PhD prøveforelesning 2012 7

Plasmalipidene ved metabolsk syndrom Figure 4 Plasma Lipids in the Metabolic Syndrome. Abnormal levels of plasma lipids and lipoproteins are important risk factors for metabolic and cardiovascular diseases and are targets for therapeutic intervention. Cells need cholesterol and triacylglycerol (TAG) derived from dietary sources and the liver for membrane synthesis and energy. These lipids circulate in the blood as lipoprotein particles, including chylomicrons, very-low-density lipoprotein (VLDL), low-density lipoprotein (LDL), and high-density lipoprotein (HDL). In circulating chylomicrons and VLDL, TAG undergoes hydrolysis, catalyzed by lipoprotein lipase (LPL), to generate a pool of free fatty acids (FFAs) that is used as an energy source in tissues, including muscle. Excess FFAs are stored in adipocytes in the form of TAGs. Such caloric abundance leads to an unopposed expansion of adipose tissue and, ultimately, to obesity and associated metabolic complications characterized by insulin resistance and diabetes. Stored TAG in adipocytes undergoes lipolysis on demand as a result of hormone-sensitive lipase (HSL), leading to an energy-balanced level of FFAs in plasma. In insulin resistance, adipocytes exhibit a high rate of lipolysis and are highly responsive to fat-mobilizing enzymes but respond poorly to lipolysis-restraining insulin. Furthermore, insulin resistance depresses adipocyte LPL activity; however, adipocytes from obese humans use compensatory mechanisms that increase the capacity for FFA transport and uptake. In combination with increased lipolysis, this process generates abnormally high plasma levels of FFAs, allowing their increased uptake into hepatocytes in excess of metabolic requirements, which leads to storage as TAG and results in hepatic steatosis and inflammation. Some TAGs are exported as VLDL, contributing to hypertriglyceridemia. Trans-palmitoleic acid may oppose some of these effects and may stimulate insulin sensitivity in muscle and liver. In general, saturated FFAs promote cardiac disorders and systemic inflammation, whereas n−3 FFAs prevent these effects. The contribution of LDL-derived cholesterol, in both its free form (FC) and its esterified form (CE), to the development of cardiovascular disease has been well described. HDL helps remove excess FC by reverse cholesterol transport (RCT), with the formation of CE by lecithin cholesterol acyltransferase (LCAT), and subsequent uptake of the CE by the liver. High levels of HDL are correlated with low cardiovascular risk. Quehenberger O, Dennis EA. N Engl J Med 2011;365:1812-1823

Apo-ratio – et av de beste prognostiske lipidmål KEArnesen

Walldius G et al: J Int Med 2006; 259: 493-519 KEArnesen

Walldius G et al: J Int Med 2006; 259: 493-519 0,5 0,6 0,8 1,0 1,2 1,3 1,4 0,4 0,5 0,7 0,9 1,1 Walldius G et al: J Int Med 2006; 259: 493-519 KEArnesen

FH: En LDL-reseptor defekt KEArnesen

FH forekomst Den hyppigste autosomal dominante arvede tilstand, forekomst 1:500 på verdensbasis (anslag 10 mill individer). I Norge mulig forekomst 1:300, anslagsvis 15-16 000 personer. Genverifisert HeFH er nå ca 5600 personer. Det er 11 kjente med homozygot FH. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2003; 10 (Suppl 1): S1-S78 K E Arnesen KEArnesen 4 13

Autosomal Dominant Hyperkolesterolemi Økt nivå av totalkolesterol og LDL, i gjennomsnitt fordoblet nivå Xantomer og xantelasmer Tidlig hjertekarsykdom Tilstanden foreligger i flere generasjoner

Knut E Berge

FH -> Akselerert aterosklerose KEArnesen

Aterosklerosen: Progresjonen avh av LDL nivået Plakkruptur/ fissur & trombose Okklusiv aterosklerotisk plakk Fett- strek Fibrøst plakk Koronar død Normal Hjerteinfarkt Ustabil angina FH: Fordoblet LDL -> fordoblet aterosklerose Kritisk iskjemi i bena Anstrengelses- angina Claudikasjon Asymptomatisk Hjerneslag Økende alder Courtesy of P Ganz. 17

Aterosklerosen: Forverres av alle andre riskofaktorer Plakkruptur/ fissur & trombose Okklusiv aterosklerotisk plakk Fett- strek Fibrøst plakk Koronar død Normal Hjerteinfarkt Ustabil angina FH: Fordoblet LDL -> fordoblet aterosklerose Andre risikofaktorer -> forverrer dette betydelig Kritisk iskjemi i bena Hjerneslag Courtesy of P Ganz. 18

Statinene: Forsinker og stabiliserer den progressive prosess Plakkruptur/ fissur & trombose Okklusiv aterosklerotisk plakk Fett- strek Fibrøst plakk Koronar død Normal Hjerteinfarkt Ustabil angina reduserer - hastighet av plakkutvikling - inflammasjon medfører endotelstabilisering - plakk regresjon Statinene LDL HDL TG Kritisk iskjemi i bena Hjerneslag Courtesy of P Ganz. 19

FH: Statinene og et mye bedre aktivt totalt behandlingspplegg -> En enorm forbedring av livsforløpet de siste 20-30 år KEArnesen

Prognose HeFH før statin Koronarsykdom Menn Kvinner Ses allerede ved 30 år 50 år (30 - 50) Gj.sn. 43 år 54 år (50 - 70) Hvis kvinnen røyker, utjevnens kjønnsforskjellen. Opptil 50% hadde koroanarsykdom ved 50 år. “Koronarsykdom kom 20 år for tidlig, og med tilsvarende tap i levetid.” Karotisstenoser Aortastenose -> osteal koronarstenose -> plutselig død Aortaforkalkninger med/uten abdominalt aneurisme og nyrearteriestenose Perifer vaskulær sykdom

Peter J Landsberger

Peter J Landsberger

Svær reduksjon av dødeligheten pga moderne FH behandling og statin Simon Broome Familial Register Group Bedring i dødelighet (SMR) fra før-statin tiden til statinperioden Koronardødelighet Redusert med 37%, mer hos kvinner enn hos menn Ved sekundærprofylakse redusert 25%. Ved primærprofylakse redusert 48%. Total dødelighet Ved primærprofylakse 33% lavere enn befolkningen. Dødelighet av kreft Er 37% lavere enn befolkningen. 3382 pasienter (1650 menn), 20-79 år, 21 lipidklinikker i UK. Prospektivt fulgt 1980-2006, 46 580 personår. 370 dødsfall, herav 190 KHS og 90 kanser. SMR (versus England og Wales) for før og etter statinbehandlingen fra 01.01.92. Endring av SMR fra pre-statin tiden til statinperioden: Koronardødelighet: SMR redusert fra 3.4 til 2,0; d.e. RR 37% (95% CI 7%-56%). Koronarmortalitet ble redusert mer hos kvinner enn hos menn. Sekundærprofylakse: RR 25%. Primærprofylakse: SMR redusert fra 2.0 til landsnivået, dvs RR 48%. Totaldød i statinperioden (fom 1992) hos pasienter uten kjent KHS: RR 33% (95% KI 21% -43%) lavere enn befolkningen. Dødelighet av kanser: RR 37% (95% KI 21%-50%) Neil A et al Eur Heart J. 2008 Okt 7. [Epub ahead of print] KEArnesen

Peter J Landsberger

Peter J Landsberger

Peter J Landsberger

Walldius G et al: J Int Med 2006; 259: 493-519 0,5 0,6 0,8 1,0 1,2 1,3 1,4 0,4 0,5 0,7 0,9 1,1 Walldius G et al: J Int Med 2006; 259: 493-519 KEArnesen

Alle andre ledsagende risikofaktorer forverrer aterosklerosen KEArnesen

---Virker beskyttende--- Justert odds ratio - risikofaktorer for det første hjerteinfarkt - INTERHEART ---Virker beskyttende--- K E Arnesen Yusuf et al, Lancet 2004;364, 11. Sept