Medikamentell behandling ved demens Fordeler og ulemper Knut Engedal

Potensielle behandlingsmuligheter Acetylkolinesterasehemmere Memantin Lecithin Fysostigmin Ginkgo biloba Selegelin Vitamin E Nikotin Østrogen Psykofarmaka Antihypertonika, Vit. B12, Vit. B6, folinsyre, statiner……..

Evidensgradering Høy kvalitet DB RCT. Styrkeberegning foretatt. Gruppene skal være like. Resultatene skal foreligge for > 80% av deltagerne. Middels kvalitet RCT. Kontroller kan være matchet og fra andre geografiske områder. Resultater foreligger for mindre enn 80% Lav kvalitet RCT med stort bortfall, eller sammenligninger av grupper.

Evidensgradering 1.Minst 2 studier av høy kvalitet, og alle peker i samme retning 2.En studie av høy kvalitet og minst 2 av middels kvalitet, og alle peker i samme retning 3.Minst 2 studier av middels kvalitet, og alle peker i samme retning 4.Utilfredsstillende dokumentasjon

Statistisk, klinisk og kost/nytte effekt Kan behandlingen virke? –Statistiske forskjeller mellom gruppene Virker behandlingen? –Klinisk meningsfull effekt –Virker i ”normale” pasientpopulasjoner Er behandlingen verdt innsatsen (pengene)? –Kostnader (direkte og indirekte) Bruk av sosial og helsetjenester (hjemmebasert og sykehjem) Pårørendes innsats –Livskvalitet –Økt levetid (lite aktuelt i studier av kort varighet)

Acetylkolinesterasehemmere DB RCT av ½-1 år varighet (placebo) Alzheimers demens av mild til moderat grad Donepezil = 16Rivastigmin = 4 Galantamin = 7 Alzheimers demens av moderat til alvorlig grad Donepezil = 1 VaD og AD+ CVS Donepezil = 2 Galantamin = 1 Demens med Lewy legemer Rivastigmin = 1 Demens ved Parkinsons sykdom Donepezil = 1Rivastigmin = 1

Acetylkolinesterasehemmere DB RCT av mer enn 1 års varighet Donepezil = 1 (AD2000)

Exelon ® on Cognition: significant benefits in mild to moderately-severe AD *p<0.05 vs placebo 6–12 mg/day Exelon ® 1–4 mg/day Exelon ® Placebo –1 –2 –3 –4 –5 Improvement Worsening ADAS-Cog mean change from baseline * * * * *  = Study week Corey-Bloom et al., 1998 Study B352: ADAS-Cog mean change from baseline

Donepezil: Nordic family impact study MMS

p=0.012 p=0.014 p=0.046 Clinical improvement Clinical decline Baseline donepeziln= (138) placebon= (144) Global Function Gottfries, Bråne and Steen Scale (GBS) Endpoint p=0.054

Change from baseline in daily time spent assisting with ADL (min) Galantamin vs placebo Min/døgn til assistanse i ADL (6mnd) * p < 0.05 s baseline P ( n = 160) g ( n = 165) *

Donepezil vs placebo Donepezil 10 mg pr. dag 8% 50 % 42% 15%65%20% 25%56%19% Betydelig forbedring (  7 poeng ADAS-cog) Forverring Forbedring eller ingen forverring (  0 poeng ADAS-cog) Placebo Donepezil 5 mg pr. dag Omarbeidet etter data gitt i: Rogers SL, Farlow MR, Doody RS, Mohs RC, Friedhoff LT, et al., A 24-week, double-blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer’s disease, Neurology 50, January 1998,

Galantamin (Erkinjuntti et al Lancet 2002) AD + CVS/VaD Galantamin 24 mg/dayPlacebo Bedring Forværring Time (months) Endring (  SE) ADAS-Cog * * p < Baseline

Clinical improvement Clinical decline Baseline Donepezil in vascular dementia ITT LOCF mg/dayn= 5 mg/dayn= Placebon= *** * ** *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 versus placebo ADAS-cog Data on file, Eisai Inc.

OC analysis *p  0.01; **p  vs placebo † Responder definition recommended by J Cummings Adapted from McKeith et al ** Patients (%) improving by  30% † from baseline on NP-10 Rivastigmine 3–12 mg/day (n=59) Placebo (n=61) Week 20 Effect of Exelon on behavioural symptoms in DLB Baseline Improvement * Mean change from baseline in NPI-10 item score –8 –7 –6 –5 –4 –3 –2 – Weeks Rivastigmine 3–12 mg/day (n=59) Placebo (n=61)

Rivastigmin i ½ år, demens ved Parkinsons sykdom RivastigminPlacebo 362(-)179 (-) ADAS-Cog-2,1 +8,20,7 + 7,5<0,001 ADCS-CGIC3,8 + 1,44,3 + 1,5 0,007 ADCS-ADL-1,1 + 12,6-3,6 + 10,3 0,02 NPI-2,0 + 10,0 0,0 + 10,4 0,02 MMSE0,8 + 3,8-0,2 + 3,5 0,03 N Engl J Med 2004; 351:

Behandling av APSD med KEH Meta-analyse av 10 studier som har brukt ADAS –noncog og 6 NPI som endepunkt (Trinh N, et al JAMA 2003; 289: ) NPI KEH vs placebo1,72 (95%CI ) ADAS-noncog KEH vs placebo0,03 (95%CI )

Acetylkolinesterasehemmere Effekt av ½ års behandling -oppsummering ADAS-CogGlobal effekt A vs POR Donepezil -2,9 (3,7 -2,2)2,2 (1,5-3,1) 10mg Rivastigmin, -2 (0,5-3,6)1,5 (1,2-1,8) 6-12 mg Galantamin,-3,3 (4,1-2,4)1,7 (1,2-2,6) 16 mg

Acetylkolinesterasehemmere 1/2-1 års behandling ved AD mild/moderat Det finnes 27 DB placebokontrollerte studier ( pasienter) som viser at acetylkolinesterasehemmere er bedre enn placebo med hensyn til kognitive symptomer, global og ADL funksjon. Cochrane collaborative group 2003 Clinical evidence (BMJ) 2004

Kost-nytte effekt av acetylkolinesterasehemmere ved behandling i ½-1 års (RCT) Kostnader har vært beregnet i 1 donepezil studie. Ingen signifikant forskjell ble funnet mellom donepezil og placebogruppen Livskvalitet er målt i 3 donepezil studier. Ingen signifikant forskjell ble funnet mellom donepezil- og placebogruppen Dødelighet (13 studier) og institusjonsinnleggelse (1 studie) har heller ikke vist å være signifikant forskjellig mellom behandlings- og placebogruppen

DB RCT studie av mer enn 1 års varighet AD2000, Lancet 2004; 363: N=565, MMS=19 Planla å inkludere 3000 pasienter fra vanlig praksis Inklusjon: Pasienter hvor lege var rimelig usikker på om pasienten vill ha en meningsfull effekt av behandlingen Tid til innleggelse i institusjon og forverring av ADL var primære effektmål MMS, ADL skåre, pårørende psykiske velvære, bruk av helsetjenester var sekundære effektmål Etter randomisering på sykehus ble pasientene fulgt opp av egen lege

AD 2000 Donepezil Placebo 5/10 mg Start uker uker utvasking år uker utvasking år 12 8

AD 2000 Effekt etter 1 år Donepezil Placebo 5 mg 10 mg Institusjonsinnleggelse 9%14% NS Forverring av ADL13%19% NS

AD 2000 Effekt etter 2 år MMSE skåren økte 0,9 poeng i donepezilgruppen etter 12 uker, men ikke i placebogruppen. Deretter falt den i begge gruppene og ved 2 år var den 0,8 høyere i donepezilgruppen (p< 0,0001). MMSE var 0,2 høyere i 10 mg gruppen enn 5 mg gruppen B-DL skåren var etter 12 uker lik i de to grupper, men deretter høyere i donepezilgruppen. Etter 2år var forskjellen 1 poeng (p<0,0004). B-ADL skåren var 1 poeng høyere i 10 mg gruppen sammenlignet med 5 mg gruppen

AD 2000 Effekt etter 3 år (og i løpet av 3 år) Ingen signifikante forskjeller ble funnet mellom donepezil og placebo eller mellom donepezil 5 og 10 mg vedrørende følgende effektmål: Innleggelse i institusjon Forverring av ADL APSD Pårørendes psykiske velvære Kostnader til sosial og helsetjenester Pårørendes kostnader (tid) Død Bivirkninger

Acetylkolinesterasehemmer i behandling av AD over lang tid (mer enn 1 år) Det finnes kun en studie (AD2000, som er av middels til lav kvalitet. Denne viser en beskjeden effekt på kognitive og ADL funksjoner, men ingen kost- nytte effekt

Treatment with Memantine Published RCT Ditzler, 1991n 666 wMi&MoDementia Goertelmeyer,1992n 886 wMildDementia Pantev, 1993n 606 wMi&MoDementia Winblad, 1999n wSevereVaD-AD Orgogozo, 2002n wModerateVaD Reisberg, 2003n wMod&SevereAD Tariot, 2004n wMod&SevereAD

Memantin ved AD Effekt etter 28 uker Responder - memantine29% Responder - placebo10%p<0.001 Reisberger et al. NEJM 2003

Global change: CGI-C, ITT population Winblad & Poritis 1999 Number of responders Memantine (10 mg/day) Placebo *p=0.006; **p= stratified Wilcoxon test (n=166) Week 4Week 12 * **

Memantin – Atferd og funksjon: Winblad & Poritis Frequency of improvement (%) Prosentandel som bedret sin funksjon, TPP analysis (n=151), p<0.05 Ta en dusj eller bad Kle på seg Gå på toalettet selv Delta I gruppe Hobby og interesser Reise seg Bevege seg Vaske seg selv Memantine Placebo

Combined use of Ach-I and Memantine Tariot et al JAMA 2004; 291: RCT of memantine 20mg/die vs placebo for 24 weeks. Included: 404 patients, MMSE 4-15 (10), receiving donepezil 126/129 weeks. > 60% received vitamin E and about 13% Ginkgo biloba Memantine (OC) Placebo (OC)p (OC) SIB < 0,001 ADCS-ADL- 1,7- 3,3 0,02 NPI+ 2,9- 0,5 0,002 BGP (carer)+ 0,6+ 2,2 0,001

Memantine Cochrane collaborative group 2004 Memantin har effekt på kognisjon og tap av Adl ved moderat til alvorlig AD. Memantin har effekt på kognisjon ved VaD og blandet A, VaD og mixed AD/VaD. Resultatene så langt viser effekt på kognisjon, og tap av ADL

Memantinbehandling opp til ½ år Memantin har effekt på globale mål, kognisjon og redusert tap av ADL ved moderat til alvorlig AD. Memantin har effekt på globale mål og kognisjon ved VaD og blandet AD/VaD. Det er få bivirkninger ved bruk av memantin Cochrane collaborative group 2004

Ginkgo biloba 310 pasienter med demens 155 med GB og 155 med placebo i 12 mnd ADAS-Cog > 4 poeng bedring27%14%** GERRI skala, bedring37%23%* Le Bars et al. JAMA 1997; 278:

Ginkgo biloba behandling opp til 1 år Det er funnet begrenset evidens for et effekt av ginkgo biloba på globale effektmål, kognisjon og redusert tap av ADL ved AD og VaD. Det er ikke funnet mer bivirkninger hos pasienter med ginkgo biloba sammenlignet med placebo Cochrane collaborative group 2004

Aggregert betamyloid

A β β-sekretase reaksjonsvei Utskilt løselig APP Amyloidprecursor Protein (APP) β Utskilt løselig APP α γ α-sekretase reaksjonsvei A β γ