Legemiddelvurdering av eldre Knut Erling Moksnes Sykehuset Asker og Bærum 1. April

Pilletoppen Antidepressiva Hjertekar midler Folkehelseinstituttet

Legemiddelrelaterte foredrag på nett Fjernundervisning i geriatri Antikoagulasjonsbehandling hos gamle Gunnhild Rognstad, Aker universitetssykehus 2003 Antikoagulasjonsbehandling hos eldre Hedda Lerdal, Med.avd.Kristiansand, 22. januar 2008 Behandlingsnytte hos gamle. Betydningen av risikovurdering Odd Roe Skogen, Sentralsjukehuset i Møre og Romsdal Legemiddelbruk i en geriatrisk sengepost. Samarbeid mellom klinisk farmasøyt og lege gir mindre polyfarmasi. Turid Veggeland, Sykehusapoteket Skien / Sykehuset Telemark 2005 Legemidler i eldre år - hva styrer effekten? Knut Laake 1999 Medikamentell behandling av gamle - hvordan vurderer vi nytten? Knut Laake 1999 Misbruk av medikamenter (A- og B-preparater) hos gamle. Cecilie Wium, Lovisenberg diakonale sykehus 2002 Polyfarmasi hos gamle - hva skal vi gjøre? Thomas Svendsen, Diakonhjemmets sykehus 1999 Polyfarmasi på sykehjem. Øyvind Holme, Songdalstunet 2004 Statinbehandling hos eldre. Sabine Nore, assistentlege, Haraldsplass sykehus Lysbilder fra Den første norske kongressen i geriatri, april 2005 Strategier ved polyfarmasi i sykehjem Sabine Ruths Strategier ved polyfarmasi i sykehus Torgeir Bruun Wyller 3

Legemiddelrelaterte problemer hos eldre med polyfarmasi Geriatrisk dagutredning Sykehuset Asker og Bærum 50 pasienter > 70 år Polyfarmasi (>= 5 medikamenter) Noen resultater Gjennomsnitt 8,3 medikamenter 108 legemiddelrelaterte problemer, 51 endringer Uhensiktsmessig legemiddelvalg Bivirkning Interaksjon For høy dose Ikke optimalt doseringstidspunkt 41 pasienter hadde nedsatt nyrefunksjon (eGFR<80) 2,3 legemidler der dosen må hensyntas tatt til følge hos 5 pasienter Avvik i legemiddellisten hos halvparten av pasientene! potensielt alvorlige for 5 pasienter Klinisk farmasøyt Anne Efjestad og KE Moksnes, Sykehuset Asker og Bærum 4

”Medikasjonsvurdering” Kartlegging Alder Kronologisk og biologisk/funksjonell Funksjonsnivå P-ADL Spørreskjema/Barthel Mobilitet Spørreskjema/Fysioterapeut Kognitiv svikt Spørreskjema/MMS Funksjonsutvikling og prognose Spørreskjema Komorbiditet Polyfarmasi Levetid anslått Vekt, BMI Nyrefunksjon eGFR MDRS Cockcroft Gault formel 5

Vekt, BMI MDRS MDRS Glomerulær filtrasjonsrate ml/min/1,73m 2 Cockcroft Gault formel Cockcroft Gault formel Kreatinin clearence ml/min Gradering av nyresykdom 1 Nyreskade >90 + skade 2 Lett redusert nyref skade 3 Moderat red nyref skade 4 Alvorlig red nyref skade 5 Terminal nyrsvikt <15 +- skade eGFR nyrefunksjon TfDnlf nr Grovt anslag: GFR=140-alder BMI=vekt/høyde 2 6

Leveutsikt Siri Rostoft Kristjansson, Ullevål universitetssykehus, Ger-IT

Indikasjon Tilstede? Effekt? Dose? Tidspunkt? Mangler Primærprofylakse Sekundærprofylakse Bivirkningsfare Medikamenter alene Medikamentkombinasjoner Bivirkninger tilstede hos pasienten? Doseringshensyn pga nyrefunksjon Interaksjoner ”Medikasjonsvurdering” vurdering 8

CYP450 genetikk CYP2D6 *D/*D Homozygot ”Poor metabolizers” 1-2 /20 R/N ”Rask mutasjon” ”Ultrarapid metabolizers” 1-2 /100 Haloperidol Kodein Tramadol CYP2C19 *D/*D Homozygot ”Poor metabolizers.” 3/100 *D/*N Heterozygot ”Intermediate metabolizers” 1/5 Citalopram Escitalopram TCA CYP2C9 *3/*3 Homozygot Redusert metabolisme 1/200 *3/N Heterozygot Redusert metabolisme 1/7 Fenytoin Losartan Warfarin D Losartan omdannes til aktiv metabolitt via CYP2C9 D Olav Spigset, TfDnlf nr. 28, 2001; 121:

CYP2D6 genetikk Poor metabolizers Ultrarapid metabolizers 10

CYP2D6 genetikk Poor metabolizers Ultrarapid metabolizers Genotyping ? Aprilsnarr 11

CYP2C19 genetikk Poor metabolizers Intermediate metabolizers 12

CYP2C9 genetikk Redusert metabolisme 13

Interaksjoner Oppslagssteder: Felleskatalogen LMH DRUID interaksjoner.no Reseptornivå Gass + brems Gass + gass Nyre Lever Cyp450 Hjerne Blod-hjerne-barrieren P-glykoprotein, pumpe LMH. Farmasøytisk Institutt UiO Tarm 14

DRUID 15

Klassifikasjon av interaksjoner Bør ikke kombineres Farmakodynamisk interaksjon kan gi dramatisk konsekvens Kraftig eller uforutsigbar farmakokinetisk interaksjon Ta forsiktighetsregler Mindre dramatiske farmakodynamiske interaksjoner der hensyn kan tas Akademisk interesse Interaksjoner kan unntaksvis gi kraftige utslag hos enkeltindivider Unormal reaksjon hos pasienten kan undersøkes i ettertid Bør tas med 2-3 timers mellomrom Interagering i tarm gir hemmet absorpsjon 16

Cytokrom P-450 systemet Hemmere Indusere Eliminering Omdanning til aktiv metabolitt CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 Olav Spigset, TfDnlf nr. 28, 2001; 121:

CYP2C9 interaksjoner D Losartan omdannes til aktiv metabolitt via CYP2C9 18

Problemlegemidler hos eldre Norsk legemiddelhåndbok

Antikolinergika Antikolinerge bivirkninger Munntørrhet, obstipasjon, tørre øyne, urinretensjon Blodtrykksfall Kognitiv svikt, akutt forvirring, sedasjon Antikolinerge medikamenter TCA (Sarotex. Sinequan.Nortryptylin.Klomipran.) Antiparkinsonmidler Antihistaminer Tolterodin (Detrusitol) Premedikasjon (Atropin. Skopolamin.) LMH * Knut Laake, dia-online.no, 2002 * 20

Forbudte kombinasjoner Tiazid + antidiabetika Forverrelse av diabetes (  ) Nevroleptika + antiparkinsonmider (levodopa) Parkinoisme Betablokker og kalsiumantagonist Bradykardi ACE-hemmer + aldosteronantagonist + kalium Nyresvikt og elektrolyttforstyrrelser NSAID + diuretika Motsatt effekt, væskeretensjon Vær varsomkombinasjoner Vær varsomkombinasjoner Betablokker + digitoxin Bradykardi Ukjent kilde, fanget opp på geriatrikurs 21

Beers liste, del 1 Forbidden drugs to elderly patiens Indometacin (Conforitd, Indocid)Mest CNS effekt av alle NSAID Pentazocin (Fortralin)CNS effekt, agonist og antagonist. (Somadril)CNS depresjon. Avhengighet. TCA Amitryptilin (Sarotex), Doxepin (Sinequan)Sterk antikolinerg effekt. Klozapin (Leponex)Høy risiko forvirring. AtropinForvirring. PetidinForvirring. Oxazepam (Sobril, Alopam) > 60 mg/dgnCNS-depresjon. Falltendens. (Valium)Lang halveringstid, akkumulerer. Dispyramid (Durbis)Hjertesvikt. Sterk antikolinerg effekt. Amiodaron (Cordarone)QT tid Metyldopa (Aldomet)Bradykardi. Depresjonsrisiko. Antihistaminer (Atarax, Polaramin, Phenergan)Antikolinerge bivirkninger. Ticlopidin (Ticlid)Ikke mer effektiv enn ASA, betydelig mer toksisk Ketorolac (Toradol)Mye GIT bivirkninger NSAIDGIT bivirkninger. Hjertesvikt. Nyrepåvirkning. Nifedipin (Adalat)Hypotensjon. Obstipasjon. Ekspertgruppe USA 1991, oppdatert 1997 og

HjertesviktACE hemmere, aldosteronantagonister, kalium, NSAID UrinretensjonAntikolinergika, antihistamin, antidepressiva, muskelrelaxantia ArytmierTricykliske antidepressiva StressinkontinensAlfablokkere, TCA, antikolinergika ParkinsonismeAfipran, antipsykotika Mental sviktAntikolinergika, antiepileptika DepresjonDiazepam metyldopa Synkope og fallBenzodiazepiner, TCA HyponatremiSSRI BlødningerASA, NSAID, persantin, plavix, SSRI Beers liste, del 2 Not to be given in defined conditions 23

Hjertesvikt - fra metodebok … 2. Medikamenter som bør seponeres/unngås NSAID og coxiber, Klasse I antiarytmika, Calcium-antagonister, TCA, Steroider, Lithium 3. Basisbehandling Beta-blokkere ACE-hemmere alternativt AT-2-blokkere Diuretika 4. Annen medikamentell behandling som anbefales i retningslinjene vil ofte gi større risiko enn gevinst hos geriatriske pasienter. Disse er kun indisert ved fortsatt betydelige symptomer tross optimal basisbehandling. Slik behandling krever meget tett oppfølging. Kombinasjon av ACE-hemmere og A-II-antagonister Aldosteronantagonist brukes kun ved alvorlig hjertesvikt (NYHA klasse III-IV). Hos geriatriske pasienter er det høy risiko for elektrolyttforstyrrelser og kreatininstigning. Digitalis er kun indisert ved alvorlig hjertesvikt og atrieflimmer.! Det er nå enighet om lavere doser enn det som tidligere er benyttet. Obs serumkonsentrasjonsmålinger Intoksikasjonssymptomer kan forekomme også ved terapeutisk serumkonsentrasjon

Akutt forvirring Legemidler og delir, Hylen-Ranhoff og Brørs, TfDnlf 2005 Antikolinergika Antidepressiva TCA. SSRI. Antipsykotika Lavdoserte. Annengenerasjon. Antiparkinsonmidler L-dopa, dopaminantagonister, MAO-B- hemmere Angstdempende Antihistaminer Førstegenerasjon Analgetika Petidin Hjerte- og karmidler Antidiabetika Antiepileptika Medikamenter er nr 3 på årsakslisten (11%) 25

Norsk geriatrisk forenings metodebok: Demens Kolinesterasehemmer Psykotiske symptomer Hallusinasjoner Antipsykotika Parkinsonisme L-DOPA Lewy body demens 26

Legemiddelinduserte motoriske forstyrrelser Generelt Ufrivillige bevegelser, rykninger, ev. epileptiske anfall Antiepileptika, antidepressiva inkl SSRI, litium, kalsiumantagonister Legemiddelutløst parkinsonisme 2 av 4: Hviletremor Rigiditet Akinesi Posturale endringer Antipsykotika (1.gen.lavdose) Legemiddelutløste tardive dyskinesier Stereotype koreiforme bevegelser tunge, lepper, ansikt (truncus ekstremiteter) Antipsykotika (1.gen.lavdose), spes depotprep. Dystoni Stereotype, ufrivillige og vedvarende muskelkontraksjoner i skjellettmusklatur Kan utløses av levodopa, antipsykotika eller metoklopramid ”Ekstrapyramidale bivirkninger” = F.eks. parkinsonisme, akatisi, dystoni (stivhet), rigiditet, tremor, hypokinesi, dyskinesi, okulogyrisk krise. Gangvansker. Falltendens. FK. LMH. Parkisonisme hos sykehjemspasienter, J. Larsen, TfDnlf

INKONTINENS - DIURETIKA - HYPNOTIKA/BEROLIGENDE - ALFA-BLOKKERE - ANTIPSYKOTIKA FALL - ANTIHYPERTENSIVA - DIURETIKA - ANALGETIKA - DIGITALIS - NITROGLYCERIN - HYPNOTIKA/SEDATIVA - ANTIDIABETIKA MENTAL SVIKT - ANTIDEPRESSIVA - SEDATIVA/HYPNOTIKA - ANALGETIKA - ANTIPSYKOTIKA - ANTIPARKINSONPREP. - KORTIKOSTEROIDER - NSAID - DIGITALIS - CIMETIDIN - BETABLOKKER DEN GERIATRISKE TRIADE Thomas Svendsen, Diakonhjemmet sykehus

Risiko for B12- eller folatmangel LegemiddelKommentar Protonpumpehemmere H2-blokkere Antacida Hemmet syreproduksjon i ventrikkel reduserer absorpsjon av vitamin B12 og folsyre som er pH-avhengig MetforminUkjent mekanisme. Hcy-nivå øker og S-vitamin B12 reduseres. MetotrexatFolsyreantagonist. Cellulært opptak og omsetning av folat blokkeres. Bolander-Gouaille et al ”Homocysteine Related Vitamins and Neuropsychiatric Disorders”

Epilepsi ”Grundig oppfølging med klinisk overvåkning, bruk av serumkonsentrasjonsmålinger hvis mulig, og eventuell dosejustering ut i fra dette er nødvendig når det foreligger en risiko for farmakokinetiske interaksjoner.” Eylert Brodtkorp og Olav Spigset, TfDnlf nr. 20, 2002; 122:

Malignt nevroleptika syndrom  Sjeldent, men alvorlig bivirkning av antipsykotika  Potensielt livstruende  Feber  Muskelrigiditet  Tegn til muskelskade (høy CK)  Bevissthetsendring  Autonom instabilitet  Takykardi  Blodtrykksendring LMH ”Malignt nevroleptkasyndrom..”, G. Horni, TfDnlf

Serotoninergt syndrom Hypertermi Muskerigiditet Hyperrefleksi, Myoklonus Nystagmus Mydriasis Rask debut (timer) Raskt forløp (1-2 døgn) LMH E.Molden ”Malignt nevroleptkasyndrom..”, G. Horni, TfDnlf 2003 Assosierte legemidler Amitryptilin (Sarotex) Buspiron (Buspar) Citalopram (Cipramil) Doxepin (Sinequan) Escitalopram (Cipralex) Fentanyl (Durogesic) Fluoxetin (Fontex) Fluvoksamin (Fevarin) Klomipramil (Anafranil) Mirtazapin (Remeron) Moklobemid (Aurorix) Nortriptylin (Noritren) Ondansetron (Zofran) Paroksetin (Seroxat) Sertralin (Zoloft) Sibutramin (Reductil) Sumatriptan (Imigran) Tramadol (Nobligan) Trimipramin (Trimonil) Valproat (Orfiril) Venflaksin (Efexor) 32

Hjerneslag ESPS-2 ”European Stroke Prevention Study 2” No år Hjerneslag- rate over 2 år Absolutt risiko- reduksjon Placebo15,8 %0 ASA 50 mg12,9 %3,0 % Dipyramidol ret. 200 mg x 2 13,2 %3,3 % Kombinasjonsbeh. ASA + Dipyramidol ret. 9,9 %5,7 % ESPIRIT: Lancet 2006; 367: ESPS-2: Journal of the Neurological Sciences 1996 ”Antiplatelet therapy..” Curr Med Res Opin 2007; 23(6): ESPIRIT No ,5 år CV hendelser Absolut risiko- reduksjon per år ASA216 16% Kombinasjonsbeh. ASA + Dipyramidol ret % 1 % NNT 104 Sekundærprofylakse med platehemmer hos pasienter med ikke-kardioemboliske hjerneslag NICE: UK National Institue for health and clinical excellence Recommend combination over a periode of 2 years DGN/DSG: German Neurological Society and German Stroke Society Recommend combination for patients with >= 4% year risk of stroke recurrence AHA/ASH: American Heart Association and American Stroke Association Suggest the combination instead of aspirin alone 33

Sekundærprofylakse etter hjerneslag CV hendelser Antall slag Antall slag på ASA Antall slag på komb 34

Årlig risiko for hjerneslag Essen risikoskår Alder>65år (1p) Alder>75år (2p) Koronarsykdom/AMI Perifer karsykdom Tidl. hjerneinfarkt/TIA Hjertesvikt Diabetes Hypertensjon Røyking Årlig hyppighet % Essen risikoskår ”Antitrombotisk behandlin ved iskæmisk apopleksi og TIA” Ugeskr læger basert på ESPS-2 35

Atrieflimmer - slagrisiko 5% av alle slag skyldes AF 10% av 80-åringene har AF 23% av slagpasientene > 80 år har AF SPAF III: Pas > 75 år, >= 1 risikofaktor Slagrisiko/år: Placebo 12% Marevan 4% ASA 10% SPAF, AFSAK, BAATAF, CAFA: Risikoreduksjon for slag 45-82% på Marevan! BAFTA: 973 pas >= 75 år fulgt 2,7 år Slagrisiko/år: Marevan INR2-3 1,8% ASA 75mg 3,8% Hjerneblødning/år 70 åringer: 0,15% Marevan (INR2-3) 0,3-0,8% The outpatient bleeding risk index (OBRI) Hedda Lerdal, Ger-IT januar 2008 American Geriatrics Society Guideline, CHEST

Marevan Absolutte kontraindikasjoner Kjent blødningstendens Blødning Trombocyttopeni (<50.000/μl) Alvorlig hypertensjon (>160/90) Alvorlig nyresvikt Manglende samarbeidsevne Medikamentinntak INR-målinger Avansert cerebrovaskulær sykdom Relative kontraindikasjoner Høy alder > 75 Tidligere cerebrovask.sykdom INR > 3.0 eller vanskelig INR-kontroll Kombinasjon med platehemmer Fallfare med hodetraumer Kr. alkoholisme Polyfarmasi > 7 Komorbitidet LMH Hedda Lerdal, Ger-IT januar

Marevan, verdt å vite om interaksjoner m.m. Nedbrytes CYP2C9 Redusert metabolisme hos genotype *3/*3 (1/200) og *3/N (1/7) Alle medikamenter via CYP450 interagerer, øker som oftest INR Økt blødningsfare med ASA NSAID Dipyramidol Clopidogrel Prednisolon SSRI Antibiotika Tas forhåndsregler ved 59 kombinasjoner (FK) Gunhild Rognstad, Ger-IT

Lipidsenkende behandling ? Eldre opptil 80 år med hjerte-kar-sykdom eller diabetes bør få statinbehandling Nytte av behandling hos koronarfriske eldre er ikke påvist Forsiktighet bør utvises hos skrøpelige eldre og når det foreligger polyfarmasi Statinbehandling hos eldre, Holme og Tonstad, TfDnlf

Statistisk signifikans versus klinisk relevans Statistisk signifikans må ikke tolkes som ensbetydende med klinisk viktig forskjell mellom behandlingsgrupper Medisinskvitenskapelige artikler bør inneholde en klinisk vurdering av de observerte resultatene som setter statistikken i perspektiv. Michael Bretthauer, TfDnlf nr. 3,

Absolutt risiko vs. relativ risiko J Skolbekken og S Forsmo, TfDnlf nr. 1, 2003 Antall brudd 19 brudd 0,8% risiko 6 brudd 0,3% brudd

Retningslinjer for legemiddelbehandling av eldre Aldersforandringer kan verken stoppes eller helbredes med farmaka! Foreskriv minste pakning ved innledning Foreskriv så få legemidler som mulig. Prioriter de viktigste. Forsøk dosereduksjon eller seponering hvis sykdom i god fase Bruk enkle regimer, gi skriftlig informasjon, instruer hjelperne Glem ikke at farmakodynamiske og farmakokinetiske forhold er endret hos gamle. Interaksjoner kan lettere oppstå. Etabler rutiner for jevnlig oppdatering og oversikt over totalmedikasjonen. LMH 2004, kap.G10, Harald A. Nygaard og Jørund Strand 42

PRAKTISK RISIKOVURDERING OG BEHANDLINGSNYTTE Estimer pasientens fysiologiske/funksjonelle alder Drøft behandlingsmål med pasient og/eller pårørande Lengre liv? Bedre livskvalitet? (Hvor lenge? Effekt av sekundærprofylakse? Vurder behandlingsrisiko/bivirkning opp mot behandlingsmål Kva er akseptabel bivirkning til gitt behandlingsmål? Legg vekt på pasientautonomi Dr. Skogen, Ger-IT