Fagdag Forbundet Mot Rusgift Fredag 13. november 2015 kl kl Felix konferansesenter, Aker Brygge Vestre Viken HF, klinikk for rus og psykiatri, psykiatrisk avdeling Blakstad Hva gjør narkotika med hjernen - hasj spesielt?

Agenda DEFINISJONER; Cannabisavhengighet ICD-10/DSM-V, impusivitet/tvang og avhengighetssirkelen NEUROBIOLOGISKE MEKANISMER VED CANNABISAVHENIGHET; Intoksikasjon, abstinens og sug LITT OM MOLEKYLÆRE MEKANISMER KONKLUSJON

Ulike hovedtyper av rusmidler Sentralt dempende; etanol, beroligende og søvnfremkallende medikamenter, opioider, GHB og inhalasjonsmidler Sentralt stimulerende; amfetamin, kokain, nikotin, koffein og khat Illusinogener ; LSD, psilocybin, meskalin, fencyclidin Stimulant illusinogen; ecstasy og PMMA Sentralt dempende illusinogen; cannabis sativa Syntetiske rusmidler

Cannabis Planten cannabis sativa mest vanlige navn er marijuana Totalt innholder planten 80 phytocannabinoider som kan ha angstdempende, antipsykotiske og antiinflammatoriske effekter Blomstene og bladene inneholder ∆ 9- tetrahydrocannabinol som utløser ruseffekten Har vært brukt som medisinplante i tusenvis av år Syntetiske cannabinoider brukes i dag i behandling av grønn stær, kvalme, dårlig matlyst og muskel spasitisitet

Cannabis Det mest brukte illegale rusmidlet i Norge 38 % av prøvene tatt ifb kjøring påvirket tilstand inneholdt THC i 2014 I 2014 beslaglagt 2660 kg cannabis fordelt på beslag Stadig sterkere cannabis enn før med % innhold av THC Påvist lavere nivå i innhold av cannabidiol som kan motvirke de uønskede effektene av THC

Cannabis og bilkjøring 1. februar 2012 innførte Norge straffbarhetsgrenser i trafikken for 20 ulike narkotiske stoffer Faste grenser for hvilken konsentrasjon man kan ha i blodet når man kjører bil THC i blod svarende til 0,2 promille er mikromol/ L, THC til 0,5 promille er 0,010 mikromol / L og THC svarende til 1,2 promille er 0,030 mikromol / L Økt forekomst av trafikkuhell etter inntak av cannabis Subjektiv rusfølelse over etter 6 timer Svekkelse av kognitive evner i opp til 24 timer og i flere uker etter kronisk bruk

Skadelig bruk av rusmidler ICD-10 Gjentatt bruk av cannabis til tross for utvikling av fysiske og psykiske sykdommer som er forårsaket av rusmiddelbruken Dette stammer fra begrepet hazardous use ; En person som bruker rusmidler som kan være en risiko for fremtidig fysisk og psykisk helse Skadelig bruk stammer fra dette begrepet ICD-10 legger kun vekt på medisinske konsekvenser - ikke sosiale

Avhengighet ICD-10 Strek lyst eller følelse av tvang til å innta rusmidlet Problemer med å kontrollere rusmiddelinntaket med hensyn til innledning, avslutning og mengde Abstinens symptomer Toleranseøkning Økende likegyldighet overfor andre gleder eller interesser Rusmiddelbruken opprettholdes til tross for åpenbare skadelige konsekvenser Tre av disse kriterier tilstede samtidig i løpet av det foregående året i minst en måned

Hva er rusmiddelproblemer i DSM-V ? En problematisk bruk av cannabis som fører til klinisk signifikant psykososial svekkelse på grunn minst av to følgende kriterier i en 12 måneders periode Bruk av cannabis i større mengder og i lengre perioder enn forventet Det er et ønske eller mislykkede forsøk på å redusere bruken av cannabis Mye tid blir brukt på å skaffe, bruke og komme seg etter bruk av cannabis Sug etter cannabis Fortsatt bruk selv om det skaper sosiale og interpersonelle vanskeligheter Viktige sosiale, yrkesmessige og fritidsaktiviteter reduseres Gjentatt bruk av cannabis i farlige situasjoner Fortsatt bruk til tross for forverring av psykiske og fysiske sykdommer Toleranse Abstinens 2-3 kriterier mild; 4-5 kriterier moderat og 6 og flere kriterier alvorlig

Cannabisavhengighet Vanskelig å diagnostisere Mange tror ikke at cannabis kan føre til avhengighet Intoksikasjons symptomer er ikke alltid lett å oppdage Det tar noe lengre tid å utvikle avhengighet Hos noen vil cannabis ha svært uheldige effekter Symptomene på cannabisabstinens kan feiltolkes som primære psykiatriske sykdommer

Hvordan kartlegge? Hvor gammel var du da du begynte å røyke hasj? Jeg var 14 år Hvor mye røkte den gang da? I helgene sammen med venner Når økte du bruken? Da jeg begynte på videregående. Da røkte jeg hver morgen Hvor mye og hvor ofte røyer du nå? Jeg røyker minst 4 jointer om dagen. Jeg røyker hver morgen og sørger for å ha nok weed. Det koster mye Kjører du bil? Ja Må du stadig røyke mer for å bli stein? Ja Hvis du stopper å røyke hva skjer da? Når jeg er sammen med mine foreldre skjuler jeg det og jeg får da sterk lyst på marihuana. Videre får jeg ikke sove og føler meg skjelven og syk. Det hele ender med at jeg begynner å røyke igjen og nirøyker nærmest for å ta igjen det tapte Du føler at røykingen har negative konsekvenser? Ja venninnen liker det ikke. En del av meg ønsker å stoppe, men jeg klarer det ikke

Cannabisavhengighet-kjennetegn Tvangsatferd for å få tak i cannabis og sug etter å bruke cannabis Tap av kontroll over bruken – rangler/binge, vedvarende bruk og storbruksepisoder En tilstand preget av nedstemthet, angst og irritabilitet, når man ikke har tilgang cannabis

Avhengighetssirkelen

14 Utvikling av cannabisavhengighet Abstinens Storbruksbruksepisode med cannabis Individet startet her Kognitiv svikt Ny og mer alvorlig storbruksepisode Forsterket abstinens med Angst Agitasjon Autonom hyperaktivtet Ny og mer uttalt storbruksbruk - episode

Basale nevrobiologiske prosesser cannabisavhengighet Positiv og negativ forsterkning Sug Bruk av store doser uten kontroll Abstinens

Definisjon av impulsivitet Impulsivitet er en predisposisjon for raske, ikke gjennomtenkte reaksjoner på ytre og indre stimuli uten omtanke for de negative konsekvenser det kan ha for en selv og andre

Interaksjon mellom impulsivitet som og en tilstands- avhengig impulsivitet Terskel for impulsive gjennombrudd Impulsiv handling Det personlige impulsivit etsnivå Tilstandsavhengige impulsivitet indusert av cannabis intoksikasjon/absti nens Grad av impulsivitet Tid

Tvang-kompulsjon Upassende handlinger ikke tilpasset situasjonen som ofte får negative konsekvenser Individet opplever seg som aktivert før handlingen gjennomføres Føler lettelse eller en belønning når handlingen utføres I etterkant av føler de ofte anger og dårlig samvittighet

Cannabis-rusen Blanding av indre ro og en eufori Lave doser; Persepsjonsforstyrrelser, økt appetitt og svekket kognitiv funksjon Høye doser: Panikkangstanfall, paranoide tanker og hallusinasjoner

Akutt cannabis intoksikasjon Dysfunksjonell atferd eller persepsjons forstyrrelser med minst ett av de følgende kriterier ; Eufori/uhemmet atferd, angst/agitasjon, mistenksomhet/paranoid tankegang, endret tidsoppfatning, redusert dømmekraft, svekket oppmerksomhet, forlenget reaksjonstid, persepsjonsforstyrrelser, hallusinasjoner med bevart innsikt, depersonalisering, derealisasjon og redusert funksjon Minst et av følgende kroppslige tegn; Økt appetitt, tørr munn, røde øyne og tachycardi

Cannabis reseptor type 1 CB 1 reseptoren fins på de presynaptiske axon terminaler på glutaminerge, serotonerge og gabanerge internevroner Binding til reseptoren førere til internevronale effekter som reduserer frigjøringen av nevrotransmittorer ( hemmer enzymet adenyl cyclase og stimulerer protein kinaser) CB 1 reseptoren fins i hele sentralnervesystemet mest i prefrontal cortex, hippocampus, amygdala, hypothalamus, hjernestammen og lillehjernen

D’Souza et al (2004) Neuropsychopharmacology 22 friske personer, cannabiserfaring, ikke diagnostisert med ”cannabis abuse disorder” ”Behandling” på 3 separate testdager med placebo, 2,5 mg THC eller 5 mg THC intravenøst, infundert i løpet av 2 minutter De intravenøse dosene skulle tilsvare røyking av mg THC i sigaretter mht høyeste blodkonsentrasjon

Grønne sirkler placebo; Blå firkanter 2.5 mg Δ9-THC; Røde trekanter 5 mg Δ9-THC D C D'Souza et al.Cannabis and psychosis/schizophrenia: human studies, Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, Epub ahead of print of print

Syntetiske cannabinioder - intoksikasjoner Rask uregelmessig puls Fare for hjerteinfarkt og hjerneslag Ved overdosering er det beskrevet ekstrem angst, agitasjon, selvskading og psykoser Større risiko for helseskader enn ved bruk av organisk cannabis

Cannabis intoksikasjon- phytocannabis Cannabis reseptor type 1 reseptoren høy forekomst i Ventrale tegmentale området, amygdala, hippocampus, nucleus accumbens, prefrontal kortex og hjernestammen

Dopamin og THC Dopamin utløser THC positivt forsterkende effekter - økt mengde dopamin i nucleus accumbens Vedvarende bruk av cannbis vil føre til at man trenger høyere doser for å få utløst samme grad av dopaminfrigjøring Neuropsychopharmacology 2008;33:

Det dopaminerge system

Rusmidlers nevrobiologiske templat Hemby et al. I: Neurobiological basis of drug reinforcement in drug addiction,Lippincott-Raven,1997;

Dopamin og andre nevrotransmittorer Dopaminfrigjøring moduleres av  Endocannabinoider  Endogene opiater  GABA  Glutamat  Nevropeptider og hormoner

30 Illustrasjon av neurotransmisjon A Neuron B Neuron KlassiskRetrogradVolum Neurotransmittorer som deltar i klassisk neurotransmisjon Dopamin Seotonin Noradrenalin Acetylcholin Neurotransmittorer som deltar i retrograd neurotransmisjon Endocannabinoider Nitrit oxid gass Vekstfaktorer Neurotransmittor holder seg i synapsen Neurotransmittor lekker ut av synapsen

31 Volum transmisjon Blir det et overskudd av dopamin i synapsen, vil denne kunne diffundere ut av synapsen og kunne påvirke reseptorer utenfor selve synapsen Skjer med dopamin i hjernens forlapp Skjer under kokain påvirkning, hvor dopamin lekker inn i blodårene og fører til vasokonstriksjon

Endocannabinoider blir syntetisert på det postsynaptiske nevron og binder seg til den presynaptiske CB 1 reseptoren. Når EC bindes til CB 1 reseptoren, blir det frigjort mindre mengder neurotransmittor NGF NO cGMP CB 1 reseptor EC Endocannabinoid ( EC) NGF Det endogene cannabinoide system

33 Endocannabinoider Endocannabinoider er hjernens egen substanser som kan binde seg til cannabis reseptor type 1 (CB 1 ). Endocannabinoidene blir kalt hjernens marijuana Endocannabinoider er signalsubstanser som er amider, estere og etere av lang-kjedede flerumettede fettsyrer

34 Endocannabinoider Endocannabinoidene binder se til CB 1 reseptoren og har effekt på fysiologikse funksjoner som stresshåndtering, betennelsesreaksjoner, smerteopplevelse og apetittregulering Endocannabinoider kan fjernes fra synapsen av en reopptakspumpe Endocannabinoidene kan degraderes enzymatisk av enzymet fettsyre amid hydrolase ( FAAH) eller monoacylglycerid lipase ( MAGL)

35 Hvilke endocannabinoider kjenner vi til? N-arachidonoyl ethanolamide kalt anandamide var det første som ble indentifisert i arachidonoyl glycerol kalt 2-AG Flere andre lipidmolekyler er identifisert som mulige endocannabinoider

Cannabis baserte preparater som muligens kan bli fremtidige medikamenter AMT – inhibitorer og FAAH – inhibitorer VCM 707AMT-inhibitor Ukjent effekt OMDM-1AMT-inhibitorAnti-spastisk MAFPFAAH-inhibitorAnti-glutaminerg aktivitet VBR597FAAH-inhibitorUkjent effekt AMT=AEA transporter AEA=Anandamid = endogent THC FAAH=Fettsyre amid hydrolase = bryter ned endogent THC Kan utvikles til neuroprotektive medikamenter.

Fettsyre amid hydrolase Denne enzymet bryter ned endogent THC Individer som har svekket aktivitet av dette enzymet og følgelige mye endogent THC i hjernen har mindre risiko for å utvikle cannabisavhengighet Individer som har økt aktivitet av dette enzymet og har lite endogent THC har større sjanse for å utvikle cannabisavhengighet Kanskje FAAH hemmerne kan hjelpe til i behandlingen av avhenighet Ser også ut til å ha en antidepressiv effekt

Egenaktivitet på reseptorer Egenaktivitet (intrinsic activity) beskriver legemiddelet evne til å aktivere reseptoren Ingen aktivering Antagonist - rimonabant Partiell aktivering Partiell agonist - phyto-THC Full aktivering CB 1 reseptor Full agonist – syntetisk THC

Viktige farmakologiske termer Affinitet: Hvor godt bindes medikamentet til reseptoren? Egenaktivitet: Hvordan virker medikamentet på reseptoren ? Selektivitet: Hvilke andre reseptorer bindes medikamentet til?

40 Ulike reseptortyper

På hvilke reseptorer virker THC? THC binder seg til G-protein koblede reseptorer Hemmer et enzym kalt adenyl cyclase Hemmer spenningsavhengige ionekanaler for calcium Åpner opp ionekanaler som pumper kalium ut av cellen Stimulerer mitogen-aktiverte proteinkinaser Dette fører til mindre frigjøring av nevrotransmittorer fra det presynaptiske nevron

Cortico-striato-pallido-thalamiske baner

Det thalamiske filter Under rusmiddelpåvirkning svikter ”hjernebark”-beskyttelsen- det thalamiske filter Store mengder sansestimuli forstyrrer informasjonsbearbeidingen i hjernens forlapp Psykose disponerende

Striatum Hjernebarken Thalamus Sensoriske stimuli Atferd Dopamin - Glutamat + Substantia nigra / Ventrale tegmentale området Skjematisk presentasjon av Arvid Carlssons hypotese Hjernebarkens beskyttelses system -

Akutte rusmiddel effekter Søvn Sedasjon Ataxi Angstdempende Analgesi Påvirkning av det autonome nervesystemt Hyperthermi Forskjellige hjerneområder Mesolimbiske system Spesifikke virkninger Felles virkninger BelønningBetydning

Cannabis abstinens Opphør av vedvarende cannabisbruk over noen måneder eller mer. Tre eller flere av de følgende kriterier må være tilstede; Irritabilitet, sinne og aggresjon Nervøsitet og angst Søvnvansker ( innsovningsvansker og ubehagelige drømmer) Dårlig matlyst og vekttap Rastløshet Nedstemthet Minst et av de følgende symptomer; Mavesmerter, skjelvinger, svetting, feber, frysninger og hodepine

Basale nevrobiologiske prosesser cannabisavhengighet Bruk av cannabis Abstinens Stress Sug

Suget - Craving Sug er en sterk lyst til å oppleve effektene cannabis Suget kan forstås som:  Ønsket om å få en rusopplevelse - positiv forsterkning  Ønsket om å dempe abstinens symptomer – negativ forsterkning  Suget kan forstrekes av stress, hint knyttet til rusmiddelbruk og forandringer i stemningsleie

Sug – type 1 Sug etter rusmidler er en trang etter tidligere opplevde effekter av rusmiddelet Suget øker ved tilstedeværelse av indre og ytre hint knyttet til rusmiddeleksponeringen Denne type sug kalles betinget positiv belønning eller sug type 1

Sug type -2 Langtrukne abstinens symptomer som er tilstede lang tid etter den akutte abstinensen kan forårsake et sug om å innta rusmidlet for å dempe disse ubehagelige symptomene – kalles type 2 sug eller sug betinget til negativ belønning

Enkel modell for å illustrere nevronale nettverk som er i aktivitet ved bruk av cannabis hos normal person Sensoriske thalamus Primære sensoriske kortex Assosiasjons kortex Prefrontal kortex. Planlegging og forståelse Hippocampus. Betinget kontekst hukommelse Nucleus accumbens. Belønningssenter Amygdala. Betinget refleksive sugreaksjoner Rusmiddel hint Ikke bruk av cannabis

Enkel modell for å illustrere nevronale nettverk som er i aktivitet ved sug hos en rusmiddelavhengig person Sensoriske thalamus Primære sensoriske kortex Assosiasjons kortex Prefrontal kortex. Planlegging og forståelse Hippocampus. Betinget kontekst hukommelse Nucleus accumbens. Belønningssenter Amygdala. Betinget refleksive sugreaksjoner Rusmiddel hint Bruk av cannabis

Syntetiske cannabinoider Syntetiske cannabinioder er kjemiske stoffer som er laget for å etterligne virkningen av organisk cannabis – som hasj, marihuana og hasjolje Syntetiske cannabinoider ble først utviklet av legemiddelindustrien på 1980-tallet Binder seg til cannabisreseptorer type 1 i hjernen Noen ligner på THC, mens andre har ikke strukturlikhet med THC - men med endogene cannabinoider

Syntetiske cannabinoider Syntetiske cannabinioder er kjemiske stoffer som er laget for å etterligne virkningen av organisk cannabis – som hasj, marihuana og hasjolje Syntetiske cannabinoider ble først utviklet av legemiddelindustrien på 1980-tallet Binder seg til cannabisreseptorer type 1 i hjernen Noen ligner på THC, mens andre har ikke strukturlikhet med THC - men med endogene cannabinoider

Syntetiske cannabinoider Kalles Spice, Yucatan fire, Sence, Blaze, Smoke aroma og Shunk Urtene er påsprayet de syntetiske cannabinoidene som røykes som jointer JWH- 015, 018,-073, 081,-122,--210, AM-2201,-634, 694 og – CP-47 og 497- C8 Initialene til forskerne som syntetiserte stoffene - John William Huffmann og Alexander Markiyannis

Syntetiske cannabinoider Først markedsført og solgt som naturlige og lovlige alternativer til hasj og marihuana i form av blandinger med tørkede urter og planter Disse blandingene kan røykes rent eller blandes med tobakk Syntetiske cannabinoider kan også blandes inn i marihuana og hasj for å gjøre disse rusmidlene mer potente Noen røyker de også rett fra folie

Hvor potente er syntetiske cannabinoider ? Styrken på virkestoffet er høy og gir sterk rusvirkning selv ved inntak av små mengder De syntetiske variantene er vesentlig strekere enn tilsvarende mengde organisk cannabis 0,05 mg kan være nok til en sterk rus Stor fare for overdosering Stadig oftere funnet blandinger av organisk og syntetisk cannabis

Negativt utslag på urinprøver Disse nye produktene blir ikke avdekket på tradisjonelle urinprøver Innlagte pasienter kan erstatte hasj med syntetiske cannabinoider De perfekte rusmidler hvis du er underlagt urinprøver Spredningspotensialet blant personer i fengsler eller andre institusjoner kan derfor være stort Små forsendelser kan gi nok til å ruse seg gjennom et helt opphold

Rusvirkning Mange fasinert av den streke effekten Små marginer mellom riktig dosering og overdosering Effekten kommer raskt - raskere enn ved organisk cannabis Syntetiske cannabinoider lukter ikke – kan ruse seg i mange ulike settinger Mange organiske rusmidler har synkende renhet

Effekter av syntetisk THC Fører til mer uttalt agitasjon Kan utløse epileptiske anfall - vanlig THC er antikonvulsiv Kan utløse hypertensjon Kan føre til alvorlig hypokalemi med arrytmier Spesielt farlige er de mest potente syntetiske cannabinoidene som kan gi bevisstløshet, myoklonus og muskelsmerter, CK stigning og hypokalemi, svær agitasjon, panikkanfall, psykotiske symptomer og aggresjon

Hva skjer med den endocannabinoide system ved rusmiddelavhengighet? Cannabis og alkoholavhengighet reduserer antall CB 1 reseptorer og det blir mindre hemming av GABA-nerge internevroner GABA-nerge internevroner kan bli utsatt for eksitatorisk stress og settes ut av funksjon Det kan føre til mindre GABA-effekter i det mesolimbiske system og øke mengden dopamin For mye dopamin kan føre til psykose

Det endocannabinoide system og pykoser Aktivering av cannabis reseptorer type 1 hemmer GABA-nerge interneuroner og øker dopaminfrigjøringen og virker på belønning og motivasjon Kronisk alkoholavhegighet og cannabisavhenighet reduserer antall CB 1 reseptorer og det blir mindre hemming av GABA-nerge internevroner Endel GABA-nerge nevroner vil gå til grunne Mindre grad av hemming vil kunne føre til psykose

Det endocannabinoide system og pykoser Aktivering av cannabis reseptorer type 1 hemmer GABA-nerge interneuroner og øker dopaminfrigjøringen og virker på belønning og motivasjon Kronisk alkoholavhegighet og cannabisavhenighet reduserer antall CB 1 reseptorer og det blir mindre hemming av GABA-nerge internevroner Endel GABA-nerge nevroner vil gå til grunne Mindre grad av hemming vil kunne føre til psykose

Schizofreni og interneuroner Problem med tap av inhibisjon Pasienter med schizofreni har et hyperaktivt sensorisk og limbisk område Ytterligere tap av inhibisjon i dette området kan føre til redusert oppmerksomhet, illusjoner, hallusinasjoner og tenkningsforstyrrelser Cannabis er forbundet med forverring av positive symptom ved schizofreni Am J Psychiatry 165: ,2008.

66 Det endocannabinoide system og glutamat Økt nivå av endocannabinoider reduserer nivået av glutamat Økt nivå av endocannabinoider reduserer nivået av glycin Dette gir en redusert NMDA- funksjon eller hypo-NMDA funksjon Dette kan føre til kognitiv svikt og psykose

Det glutaminerge system Tilpasset fra Textbook of Psychopharmacology 3 utgave, The American Psychiatric publishing Viktig stimulerende system i SNS involvert i Psykose Demens Nevrotoksisitet Læring

68 Samspillet mellom D 2 –reseptoren og det endocannabinoide system Økt mengde dopamin fører til økt mengde endocannabinoider Endocannabinoider hemmer dopamintransporteren som øker mengden av dopamin ytterligere Økt mengde dopamin og endocannabinoider kan stimulerer den postsynaptiske membran og føre til enda kraftigere økning i nivået både av dopamin og endocannbinioder

Konklusjon THC-tetrahydocannabinol er det psykoaktive stoffet i cannabis planten som binder seg cannabis reseptor type 1 og 2 THC er en paritiell agonist mens syntetisk THC er en full agonist THC øker dopamin i belønningssystemet som betyr at du kan utvikle avhengighet av cannabis Kronisk bruk av cannabis fører til mindre følsomme cannabis reseptorer noe som kan føre til utvikling av psykiske sykdommer