Samfunnservervet pneumoni Etiologi, diagnostikk og behandling Lars Heggelund Seksjon for infeksjonssykdommer, Medisinsk avdeling, Drammen sykehus Juni 2015 .

Mikrobiota i nedre luftveier Dickson et al, Expert Rev Respir Med, 2013

Hvilke mikrober forårsaker pneumoni? Virus Influensa A + B Parainfluensa 1-4 Rhinovirus Adenovirus Metapneumovirus RS virus Coronavirus (inkl SARS, MERS) Bakterier Pneumokokker Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Atypiske bakterier: Mycoplasma pneumoniae Chlamydophila pneumoniae Bordetella Pertussis Legionella pneumophila spp Andre Gram-negative bakterier Mycobakterier Sopp Pneumocystis jirovecii Aspergillus spp

Historiske etiologiske data 1937: 81% 2009: 7.6% Bartlett J, CID 2011

Norske historiske etiologiske data Schreiner og Digranes, J Infection 1979 Prospektiv studie, n=323 Transtracheale aspirater Pneumokokker 46% Haemophilus 24% Neisseria spp 11% Bucher, Olsen og Muller, Tdnlf, 2003 Retrospektiv studie, n=109, journaldata Pneumokokker 26% Haemophilus 7% Chlamydia 1%

Nyere europeiske etiologiske data Johansson et al, CID 2010 Prospektiv eksplorativ studie, n=184 Sputum og nasopharynx pensel – PCR, serologi, urin antigen - Pneumokokker og Legionella Hele materialet – etiologi hos 67% Komplette prøver – etiologi hos 89% Pneumokokker – 38% Luftveisvirus – 29% (influensa 8%) Blandet infeksjon – 35%

Nyere norske etiologiske data Pilotstudie, n=20, Transthoracal finnålsbiopsi – dyrkning og biopsi Uten biopsi – etiologi hos 4/20 (20%) Med biopsi – etiologi hos 12/20 (60%) Pneumokokker – 6/20 (30%) Haemophilus 5/20 (25%) Pneumothorax 2/20 (10%) – uten klinisk betydning (oversiktsdata, studier med 3000 deltakere – 3,3% risiko for pneumothorax) Minimal hemoptyse 7/20 (30%) Hernes et al, Clin Microbiol Inf 2010

Nyere norske etiologiske data – Legionella utbruddet i Østfold 2005 56 laboratoriebekreftede tilfeller (urin antigen og/eller sputum PCR) Ytterligere 116 pasienter kunne være være del av utbruddet (basert på epidemiologiske faktorer) To polyvalente antistoff tester: Serogruppe 1-6 IFA Serogruppe 1-7 ELISA Evaluerings-studie IFA ≥4 x titer økning ELISA, sero-konversjon IFA, enkel høy verdi ELISA, enkel høy IgM og/eller IgG Sensitivitet 38% 30% 73% 68% Spesifisitet 100% 99% 97% 96% Simonsen Ø et al, BMC Inf Dis 2015

Nyere norske etiologiske data – Legionella utbruddet i Østfold 2005 Ytterligere 47 pasienter ble avdekket Urin antigen testene identifiserte <55% Simonsen Ø et al, BMC Inf Dis 2015 Borregaard cellulosefabrikk

Nyere norske etiologiske data Østfold og Telemark 2007-2008 Prospektiv eksplorativ studie, n=374 Sputum – bakteriell PCR, Serologi - Legionella serogruppe 1-6 Etiologi påvist hos 37% Pneumokokker 20% Haemophilus influenzae 6% Legionella spp 6% Legionella antigen i urin 8 Serologi 13 (+ 4 som også hadde positiv antigen test) Røysted et at, Clin Respir J 2015

Pneumoniprosjektet i Buskerud 2008-2001 Pneumoniprosjektet i Buskerud 2008-2001. Mikrobiologisk prøvetaking og analyser Blodkulturer Pleuravæske Dyrkning Urin antigen Pneumokokk + Legionella BAL Dyrkning Sputum Dyrkning, Legionella PCR Dyp neseprøve Dyrkning Dyp nese PCR Mycoplasma, Chlamydophila, B pertussis, Influensa A+B, Parainfluensa, RSV, Adenovirus, Metapneumovirus, Rhinovirus, Pneumokokker Hals PCR Serologi Mycoplasma, Chlamydophila, B pertussis, Influensa A+B,

Pneumoniprosjektet i Buskerud Holter et al, BMC Inf Dis 2015 Streptococcus pneumoniae 11.3 25.9 30% Bordetella pertussis - - 6% Haemophilus influenzae 6.3 4 5% Mycoplasma pneumoniae 4.1 7.5 4% Chlamydophila pneumoniae 5.9 7 3% Legionella 4.8 4.9 3% Mycoplsma epidemier: 2006 og 2011 Gram-negative enteric bacteria 5.3 2.7 2% Moraxella catarrhalis 1.2 2.5 2% Miscellaneous 8 2.2 1% Haemophilus parainfluenza - - 1% Virus 8.9 10.9 34% Ukjent 40.7 43.8 37%

Pneumoniprosjektet i Buskerud, n=267 Bakteremi: 9% - S. pneumoniae 84% 11.3 25.9 - - 63% Bakterier: 47% Copatogen: 26% 4.1 7.5 5.9 7 Virus: 34% 4.8 4.9 Mycoplsma epidemier: 2006 og 2011 5.3 2.7 Influensa virus: 15% Rhinovirus: 12% - - Holter et al, BMC Inf Dis 2015

Komplette prøver (n=64) Etiology was achieved for 47 (73%) of 64 patients with complete sample collection (Figure 3). -Copathogens were detected for 22 (47%) patients. 2. A bacterial diagnosis was achieved for 37 (58%) of the 64 patients - Copathogens were detected for 21 of 37 (57%), and this was associated with a virus for 16 og 37 (43%) 3. 20 (31%) patients had detection of S. pneumoniae of whom 12 (60%) had ≥1 copathogen detected; of these 20 S. pneumoniae episodes had 9 (45%) ≥1 respiratory virus detected (i.e., 9 [75%] of the 12 coinfected S. pneumoniae episodes was attributed to ≥1 virus). 4. A total of 26 (41%) patients had a viral agent detected. 17 (65%) of these 26 patiens had at least 1 copathogen detected of which 62% (16 of 26 patients) were associtated with bacteria and 9 (35%) had identification of S. pneumoniae. Holter et al, BMC Inf Dis 2015

Sesongvariasjon Januar and Februar (B) Monthly distribution of patients with pure bacterial, pure viral or combined bacterial and viral CAP during a 3-year period in a subset of 64 patients with complete samples collected. Coinfections= 34%, selekterer combined bacterial and viral: 25% Sesonganalyse: i. The proportion of cases with combined infection peaked in January and February to levels of 60% (not shown) and ii. was significantly different between the winter and spring than summer and fall (39.4% vs 9.7%, P = .01). iii. Combined bacterial and viral infection occurred more frequently than pure bacterial or pure viral infection during winter and spring (Figure 5B) Holter et al, BMC Inf Dis 2015

Diagnostisk utbytte ved de ulike mikrobiologiske metoder Holter et al, BMC Inf Dis 2015

Uavklarte spørsmål – virus og pneumoni Påvisning av luftveisvirus i øvre luftveier – hva betyr det? Hvilken rolle har virus som årsak til pneumoni? Kan man stole på funn av virus som eneste årsak? Hvordan kan funn av virus påvirker behandlingsvalg?

Blandet infeksjon – betyr det noe? Ja Nei Johansson et al, Scand J Inf Dis 2011: Mer alvorlig pneumoni lengre sykehusopphold (7 versus 4 døgn) Templeton et al, CID 2005: Mer alvorlig pneumoni Jennings et al, Thorax 2008: Kombinasjonen pneumokokker + Rhinovirus uavhengig prediktor for mer alvorlig sykdom J Charles et al, CID 2008, Holter et al, BMC Inf Dis 2015: Ingen statistisk sikker sammenheng med alvorlighetsgrad eller 30 dagers mortalitet

Redusert andel Pneumokokker som årsak til samfunnservervet pneumoni i framtiden Barnevaksinasjonsprogrammet i Norge: 2006: 7-valent pneumokokk konjugatvaksine, 2010: 13-valent pneumokokk konjugatvaksine Fig. 1 Incidence rates of invasive pneumococcal disease (IPD) in the period 1989–2008 by age groups. The vertical broken line indicates the year of vaccine introduction. Vestrheim et al, Vaccine 2010

MSIS - Årlige meldinger - Systemisk pneumokokksykdom i Norge 2000-2014 Pneumokokkvaksine 2000 2004 2014

Samfunnservervet pneumoni – anamnesen Varighet av symptomer Hvor alvorlige symptomer? Frostanfall? Reiseanamnese? Immunsvikt? Medfødt immunsvikt? Kreftsykdom eller immunmediert systemsykdom med bruk av potente immunosuppressiva? HIV? Kronisk lunge- eller hjertesykdom eller nyresvikt?

Vurder alvorlighetsgrad – SIRS kriterier, MEWS

Pneumonispesifikke skåringssystemer – Pneumoni Severity Index (PSI)

Skåringssystemer – CURB-65 Risiko for død innen 30 dager Confusion Urea Respiratory rate Blood pressure (Systolisk <90 eller diastolisk <60) Age > 65 Ett poeng for hvert positive punkt 0 - <1% 1 - <3% 2 - <7% 3 - 14% 4-5 - 28%

Vurder alvorlighetsgrad – CRB-65 CRB-65 = CURB-65 minus Urea Nasjonal faglige retningslinje for bruk av antibiotika i sykehus, Helsedirektoratet 2013 Swedish guidelines on the management of community-acquired pneumonia in immunocomptetent adults Swedish society of Infectious Diseases 2012

Alvorlighetsgrad og behandlingsnivå Svenske anbefalinger Swedish guidelines on the management of community-acquired pneumonia in immunocomptetent adults Swedish society of Infectious Diseases 2012

Musher DM, Thorner AR. N Engl J Med 2014 Kliniske momenter assosiert med etiologi Musher DM, Thorner AR. N Engl J Med 2014

Følsomhet for antibiotika – de vanligste luftveisbakterier: Pneumokokker Isolater fra blodkulturer Ca 3% har nedsatt følsomhet for penicillin (MIC 0,125-0,5 mg/L), ett isolat var resistent (0,2%) NORM rapport 2013

Pneumokokker – resistensuvikling i Spania Changes in antimicrobial resistance, serotypes and genotypes in Streptococcus pneumoniae over a 30-year period Fig. 1 Trends in penicillin and erythromycin resistance among 19 266 invasive pneumococcal isolates in patients of all ages in Spain (1979–2008). Ery-R, erythromycin resistance; PCV7, seven-valent pneumococcal conjugate vaccine. J. Liñares et al, Clin Microbiol Infect 2010

Følsomhet for antibiotika – de vanligste luftveisbakterier: Haemophilus influenzae 15% danner betalaktamase – resistente for alle penicilliner 19 % kromosomal resistens – resistent for penicillin G, 2.generasjons cefalosporiner, varierende resistens for aminopenicilliner. Følsom for 3. generasjons cefalosporiner NORM rapport 2013

Samfunnservervet pneumoni – mikrobiologisk diagnostikk svenske anbefalinger Swedish guidelines on the management of community-acquired pneumonia in immunocomptetent adults Swedish society of Infectious Diseases 2012

Mikrobiologisk diagnostikk - norske anbefalinger Nasjonal faglige retningslinje for bruk av antibiotika i sykehus, Helsedirektoratet 2013 Personlig oppfatning: Bakteriell og viral luftveis PCR kan ha prognostiske* og terapeutiske konsekvenser Av terapeutisk betydning for mange: Mycoplasma, Legionella, Influensa Økt forekomst ved Immunsvikt: Pneumocystis jirovecii Økt forekomst ved emfysem, innvandrere: Mycobakterier Prøver fra nedre luftveier er optimalt - Ekspektorat Indusert sputum BAL (evt transthoracale biopsier) *Usikkert

Antimikrobiell terapi – norske anbefalinger Nasjonal faglige retningslinje for bruk av antibiotika i sykehus, Helsedirektoratet 2013

Behov for empirisk atypisk dekning? Nei - for det er ikke nødvendig for de fleste pasienter som har lett til moderat sykdom Initial antibiotic treatment for coverage of 'atypical' pathogens for community-acquired pneumonia in hospitalized adults, Cochrane review 2012 Antibiotic Treament Strategies for Community-Acquired Pneumonia in adults, Postma et al, NEJM 2015) 7 sykehus i Nederland, 4 måneders syklus med hhv Betalaktam alene (NB penicillin var ikke tillatt i denne studien) Betalaktam + makrolid Betalaktam + kinolon Ingen forskjell i 90 dagers mortalitet, tid før overgang til peroral administrasjon, opphold i sykehus eller komplikasjoner.

Mikrobespesifikk terapi – nasjonale anbefalinger Nasjonal faglige retningslinje for bruk av antibiotika i sykehus, Helsedirektoratet 2013

Samfunnservervet pneumoni – behov for atypisk og eller antiviral dekning for de sykeste pasienter ? ”For patients requiring ICU admission, the guidelines recommend a minimum of a beta-lactam plus either a macrolide or a quinolone… …First, when influenza is active in the community, patients with CAP should be treated with oseltamivir even if more than 48 hours have elapsed since the onset of symptoms.” Musher and Thorner, NEJM, 2014

Samfunnservervet pneumoni – betydningsfull effekt av antiviral terapi ved influensa? Multiple studier i etterkant av H1N1 epidemien viste redusert dødelighet hvis antiviral behandling ble gitt - Jain S et al, NEJM 2009 - Siston AM, JAMA 2010 - Lee N et al, Thorax 2010 Yang et al, Plos One 2012, 920 voksne, 541 barn: Mortalitet i sykehus Uten oseltamivir 18% Med oseltamivir innen 2 døgn 3% Med oseltamivir etter 2-5 døgn 4,6% Med oseltamivir etter 5 døgn 4,9%

Oppsummering – samfunnservervet pneumoni God anamnese God klinisk vurdering pasienten - CRB-65 - SIRS Mikrobespekteret er større enn tidligere antatt, virale og polymikrobielle infeksjoner forekommer hyppig Optimaliser mikrobiologisk prøvetaking før oppstart av antibiotikabehandling - Jo dårligere pasienten er, jo viktigere er det med et bredt panel av mikrobiologiske prøver - Særlig aktsomhet ved reiseanamnese og immunsvikt Penicillin er bra nok for de fleste Atypisk dekning og influensadekning kan forsvares hos de sykeste pasienter

Infeksjonsmedisin = spennende detektivarbeid (A and B; 2007) Contrast-enhanced chest computed tomography showing a 60 mm consolidation in the posterior upper right lobe in July 2007 (A) (courtesy of Centrum Radiology Institute, Oslo). There were concomitant enlarged lymph nodes in the right hilum and in the mediastinum in November 2007 (B) (courtesy of Department of Radiology, Drammen Hospital). (C and D; 2013) Nonenhanced chest computed tomography showing the lung lesion reduced to 20 mm (C). Except for one 18 mm calcified lymph node, the right hilum and mediastinum were normalized (D) (courtesy of Department of Radiology, Drammen Hospital). Corynebacterium Pseudotuberculosis pneumoni Heggelund et al. Open Forum Infect Dis 2015