GABA -amino-butyric acid FRM 1210 Hege Christensen

Funksjon Aminosyre nevrotransmitter CNS (hjerne, forlengede marg, ryggmarg) Inhibitorisk (ca. 30% av synapser i CNS) Funksjonell rolle: Angst Sedasjon Epilepsi Parkinson Schizofreni

GABAerg synapse - syntese, lagring, opptak og nedbrytning Vesikkelopptak Mg-ATPase Protongradient (lav-affinitetsopptak) glutamat GAD GABA GABAB GABA-T vigabatrin GABA GABA Plasmamembranopptak Na-gradient (høy-affinitetsopptak) GABA diazepam GABAA Cl-

GABA reseptorer GABAA-reseptor GABAB-reseptor GABAC-reseptor

Steve Moss

GABAA-reseptoren Cl- GABA GABA Benzodiazepiner Barbiturater Steroider Penicilliner Etanol

MacDonald and Olsen,1994.

Farmakologisk modell av GABAA-reseptoren

Molekylær modell av GABAA-reseptoren

Benzodiazepiner Virkningsmekanisme: Endogen ligand? Binder seg til GABAA-reseptoren - (a og g -subenhet) Allosterisk interaksjon øker affinitet for GABA øker frekvens av åpning Endogen ligand? Diazepam binding inhibitor (DBI) Benzodiazepin?

Ligander for benzodiazepin-setet Agonister diazepam Inverse agonister DBI Antagonist flumazenil Rang and Dale

Benzodiazepiner forts. Effekter Reduserer angst og aggresjon Sedasjon, induserer søvn Muskelrelaksasjon Antikonvulsiv effekt Bivirkninger sedasjon forvirring amnesi ukontrollerte bevegelser ”hang over”

Benzodiazepiner forts. Tolleranse og avhengighet Fysisk avhengighet Psykisk avhengighet

Barbiturater Virkningsmekanisme: uklar - øker åpningstid av GABAA Dempende effekt på CNS Bruk: anestesi og epilepsi Ulemper: farlig ved overdose interaksjoner (induksjon) toleranse og avhengighet

GABAB-reseptorer G-koblet reseptor presynaptisk aktivering gir nedsatt frigjøring av ulike NT postsynaptisk aktivering gir hyperpolarisering baklofen er agonist Lioresal® (spasmolytikum) saklofen (antagonist)

Schematic Representation of the GABAB Receptor SIGMA-ALDRICH

Legemiddeleksempler GABAA-reseptor-modulatorer GABAB-reseptor agonist Diazepam (benzodiazepinderivat) Nitrazepam (benzodiazepinderivat) Zopiklon (benzodiazepinlignende) Fenobarbital (barbiturat) GABAB-reseptor agonist Baklofen GABA-transaminase hemmer Vigabatrin Benzodiazepin-setet Sete nær benzodiaz.setet Sete nær kanalen

GABAerg synapse og legemidler som interfererer glutamat GABA Spasmer Baklofen Vigabatrin Epilepsi GABAB GABA-T GABA GABA Bensodiazepiner (diazepam) (nitrazepam) Barbiturater (fenobarbital) GABA Angst Epilepsi Søvn Zopiklon Søvn Cl-

Toleranseutvikling Desensitivisering eller tachyfylaksi Tolleranse Minutter Tolleranse Gradvid redusert effekt ved lang tids bruk Dager eller uker Refraktær (tap av terapeutisk effekt) Lm resistens (antimikrobielle og antitumor lm)

Mekanismer Endret reseptor Reseptor tap (reseptor nedregulering) Liten konformasjonsendring Fosforylering Reseptor tap (reseptor nedregulering) Mangel på ”byggestener” Økt metabolsk nedbrytning Fysiologisk tilvenning

Reseptor desensitivisering Dale et al., Neurochem. Int. 2002

Reseptor internalisering Dale et al., Neurochem. Int. 2002